综述线粒体病：初级医师实践入门Richard H. Haas,MB,BChir,MRCP a,b, Sumit Parikh, MD c, Marni J. Falk, MD d, Russell P. Saneto, DO, PhD e, Nicole I. Wolf, MD f,g, Niklas Darin, MD h,Bruce H. Cohen, MD ca Departments of Neurosciences and Pediatrics, University of California San Diego, La Jolla, California;b Departments of Neurosciences and Pediatrics, Rady Children’s Hospital and Health Center, San Diego, California;c Division of Neuroscience, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; d Division of Human Genetics, Children’s Hospital of Philadelphia and University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania;e Division of Pediatric Neurology, Children’s Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, Washington; f Division of Child Neurology, University Children’s Hospital, Heidelberg, Germany;g Division of Child Neurology, University Children’s Hospital, Zürich, Switzerland;h Division of Child Neurology, Queen Silvia Children’s Hospital, Göteborg, Sweden众所周知，婴幼儿线粒体病的表现千变万化，使临床诊断变得复杂。
线粒体病不是单个疾病实体，而是一组因遗传缺陷所致的线粒体氧化磷酸化障碍，从而影响能量产生的不同种类疾病。
这些疾病共同构成了最常见的儿童神经代谢病，据估计发生线粒体病的最低危险度为1/5000名活产婴儿。
其诊断困难不仅由于临床表现多种多样而缺乏特异性，并且缺乏可供筛查或诊断线粒体病的可靠的、特异性的生物学标志物。
因此对于初级医师来说，需要一种既简单易行又标准规范的方法，以便于在临床上识别线粒体病。
本文旨在提高初级保健提供者对线粒体病的临床认识，使全科医师们在决定是否需要向专家咨询前开展恰当的基线诊断试验。
在全世界代谢病专科医师数量不足的现状下，如何去全面地评估这一大类复杂疾病显得尤为重要。
希望初级保健医师们能进一步熟悉线粒体病变化多端的临床表现，以使这一日益增多、在各个专科都能见到的儿科患者群体能够得到恰当的诊断和处理。
关键词线粒体病(mitochondrial diseases);氧化磷酸化(oxidative phosphorylation);氧化磷酸化(OXPHOS);诊断(diagnosis);儿童(children)缩略语OXPHOS=oxidative phosphorylation mtDNA=mitochondrial DNAnDNA=nuclear DNAM E L A S=m i t o c h o n d r i a l m y o p a t h y encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodesMRS=proton (1H) magnetic resonance spec-troscopyCSF=cerebrospinal.uidAddress correspondence to Richard H. Haas, MB, BChir, MRCP, Departments of Neurosciences and Pediatrics, University of California San Diego, 9500 Gilman Dr, La Jolla, CA 92093-0935. E-mail: rhaas@ucsd. edu摘要临床上要认识线粒体病颇具挑战性。
遗传性的原发性线粒体功能障碍为一组表现各异的疾病，目前将这些病合在一起，被认为是最常见的儿童神经遗传病[1]。
线粒体病的流行病学研究，由于疾病的异质性和诊断不足而受到限制。
这些疾病在儿童期死亡率高，因此在估计线粒体病发病情况时，患病率数据没有发病率准确。
瑞典的一项研究显示，学龄前儿童线粒体病的发病率为1/11000名活产婴儿[2]，而澳大利亚的研究则显示16岁之前儿童线粒体病的发病率为1/16000名活产婴儿[3]。
澳大利亚的该组将成人患病率与儿童发病率进行合并，估计的最低出生时患病率为1/7634名活产婴儿。
考虑到有些线粒体病在早期还不能完全被确认，因此估计在一生中发生线粒体病的危险度可达1/5000名活产婴儿[1, 4]。
儿童期起病的线粒体病最常见的临床表现为Leigh综合征，这是一种进行性的神经退行性变，包括发育倒退、脑干功能障碍和乳酸性酸中毒，虽然这些典型表现仅占全部儿科线粒体患者的18%[5]。
线粒体病通常为进行性和多系统受累，特别是累及那些能量需求较高的脏器，包括骨骼肌、心肌、内分泌器官、肾脏、肠道非黏膜层组织、视网膜和中枢神经系统。
然而，事实上全身任何组织、器官均可受累。
通常当对某种疾病的诊断无法解释3或3个以上器官系统受累的表现时，就应怀疑为线粒体病。
尽管还未确定有效的治疗手段，但明确的诊断对于采取恰当的对症处理措施以及对预后和再发风险的准确判断而言都是至关重要的。
诊断的困难不仅在于每一例患者所表现的症状和体征的多样性，还在于缺乏一种对所有线粒体病都敏感而又特异的、可靠的、可供筛查或诊断的生物学标志物。
虽然原发性线粒体病从定义上讲属于遗传学起因，其异常改变可发生于线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)。
在有症状的患者中已证实150多种mtDNA的致病性点突变和100多种mtDNA缺失[6, 7]。
不过，大多数在婴幼儿期起病的线粒体病是由nDNA突变所致的[8～10]。
初级保健医师们需要一种有助于临床上认识线粒体病的简单且规范的方法。
本文旨在协助全科医师认识线粒体病最具特征性的表现，规范原发性与继发性线粒体病的定义，并提供一个统一的方法，可使全科医师开展适当的基线诊断试验，又可帮助他们对那些在疾病早期可能属于非特异的表现作出判定，以决定是否需要转诊至专科进行诊治。
何时应怀疑为线粒体病红色信号线粒体病可见于“任何年龄，表现任何器官的任何症状”[11]，但有一些症状和体征更会提示是线粒体病。
这些“红色信号”提示应开展针对线粒体病的基线诊断性评估(见表1)。
与之不同的是，有许多常常见于婴儿和儿童线粒体病患者的非特异性症状，具有宽泛的鉴别诊断谱，常被确诊为其他疾病(见表2)。
例如，青春期前的儿童如果发生色素性视网膜病，可能是原发性线粒体病的特征之一，但也可能是青少年神经蜡样脂褐质沉积症或另一种遗传综合征。
因此，这些非特异症状，尤其当他们单独出现时，并不提示是线粒体病，但如果这些症状合并出现，特别是当这些症状涉及不同的器官系统时，是线粒体病的可能性就会大大增加，应立即给予恰当的基线诊断评估(见表3)。
乳酸性酸中毒当氧代谢受损时，糖无氧酵解的产物乳酸盐积聚，引起线粒体内氧化型NAD＋(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)向还原型NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化(被氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与被还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸“氧化还原反应”的比值降低)。
许多情况均可引起血浆乳酸盐和(或)丙酮酸盐水平的升高(见表4)。
尽管缺乏特异性，但血浆乳酸盐或丙酮酸盐水平的升高可能是线粒体病的重要标志。
然而，要准确解读乳酸盐和丙酮酸盐水平的异常改变并不简单。
血浆乳酸盐水平的假性升高常见于采血前有进行过体育运动的患儿，患儿的抗拒挣扎也涉及肢体运动，或者用过止血带，后者可造成采血过程中静脉血的淤滞。
在患儿被安置妥当30min后，采用留置蝶型针或导管来采集血样可避免因静脉穿刺技术不良所造成的乳酸盐升高。
乳酸盐检测标本常置于以氟化物作为材料的试管中(同血糖检测)。
另一个方法是使用美国食品和药品管理局批准的便携式乳酸盐分析仪测定血滴样品中的乳酸盐含量。
丙酮酸盐水平因受样品处理方法的影响而上下波动，因此测定也存在难度。
恰当的处理方法是将样品采集至含有8%高氯酸盐的试管后，迅速置于冰上，并立即分析。
注意样品采集与进餐时间之间的关系也很重要，这是因为正常人在进餐后的最初几小时内可有丙酮酸盐水平的升高。
因此，如果血浆丙氨酸水平也升高的话，提示已有较长时间的丙酮酸盐积聚。
对于那些有突出脑病表现的线粒体病患者，即使血浆中乳酸盐和丙酮酸盐含量正常，脑脊液(CSF)的乳酸盐水平也可能升高[12]。
CSF乳酸盐水平不受采集技术的影响，但其升高与许多其他疾病相关，包括惊厥、卒中、颅内感染、炎症和恶性肿瘤[13]。
某些线粒体病患儿血浆甚至CSF中的乳酸盐水平都正常，只在代谢失代偿时偶尔出现一次，且可能是唯一的一次血浆乳酸盐和(或)丙酮酸盐的升高。
鉴于血浆乳酸盐和(或)丙酮酸盐水平显著升高并不是线粒体病的普遍现象，因此作为诊断的生化标志，其效用是有限的。
的确，一些疾病表型如Leigh病、卡恩斯－塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome)、莱伯(Leber)遗传性视神经病和线粒体聚合酶γ相关性疾病，都会时常出现乳酸盐水平的轻微升高或不升高。
神经影像学发现虽然纯肌病患者的脑影像学检查可能正常[14]，但大多数伴有中枢神经系统受累的线粒体病患者的MRI检查结果为异常[15, 16]。
病程早期可见非特异性髓鞘形成延迟[14, 16, 17]。
此外，某些MRI发现对线粒体病的诊断高度敏感和特异。
最常见的MRI特异性发现为深部灰质对称性异常信号，表现为T2加权信号增强和液体衰减反转恢复(FLAIR)MRI的T1加表1线粒体病的“红色信号”神经系统非血管性脑卒中样损害基底神经节疾病脑病：复发性或有小～中剂量丙戊酸盐的使用史神经退行性变持续性局限性癫肌阵挛共济失调磁共振显像(MRI)符合Leigh病改变特征性磁共振波谱(MRS)峰乳酸盐双峰位于1.3ppm回波时间处，数值为35和135琥珀酸峰位于2.4ppm回波时间处心血管系统肥厚性心肌病伴心律失常不明原因的儿童心脏传导阻滞心肌病伴乳酸性酸中毒(＞5mM)扩张型心肌病伴肌无力沃－帕－怀(Wolff-Parkinson-White)心律失常眼部病变视网膜变性伴夜盲症、色觉缺陷、视力下降或色素性视网膜变性眼肌麻痹/瘫痪眼球上下摇动，不良共轭凝视上睑下垂突发或隐匿起病的视神经病/萎缩胃肠系统不明原因或丙戊酸盐诱发的肝功能衰竭严重的运动困难假性梗阻发作其他新生儿、婴幼儿或低龄儿童伴不明原因的张力过低、无力、体重增长不足和代谢性酸中毒(尤其是乳酸性酸中毒)与无力不相称的运动不耐受对全身麻醉药超敏感急性横纹肌溶解发作权低信号。