４５０倍㈣。
３钾通道开放剂（Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｅｎｅｒｓ，ＫＣＯｓ） 钾通道是一种分布很广的膜离子通道，气道内诸多细胞 如平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞及神 经末梢等细胞膜上均存在钾通道。研究表明，至少有三种钾 通道在调节气道平滑肌收缩和气道高反应性中起着重要的生 理、药理作用，它们是钙激活性钾通道（ｃａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｋ“）、延迟整流性钾通道（ｄｅｌａｙｅｄ－ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ
ｉｃ．ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９５，１５２：８７９—８４． ［８］ 陆智勇，张纬萍，魏尔清．速激肽受体拮抗剂对豚鼠组胺反应的 影响［Ｊ］．中围药理学通报，１９９７，１３（４）：３１５—８． ［９］
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）的兴奋，而高渗盐水导致的咳嗽涉
及到Ｃ纤维传人神经的激活，这两种原因所致的咳嗽可能涉 及到中枢神经系统不同的传导通路。因此，ＣＰ－９９９９４对机械 刺激所引起的咳嗽有效，而对其它原因引起（如吸入高渗盐 入）的咳嗽无效。
１．２
ＮＫ－２受体拮抗剂一ＳＲ４８９碣
ＳＲ－４８９６８的化学结构
１．３
ＮＫ－３受体拮抗剂一ＳＢ－２３５３７５
ＳＢ－２３５３７５的化学结构
为（一）（Ｓ）一Ｎ一（０【乙基苄基）３一（羧甲氧基胺基）２一苯基 喹啉４一羧酰胺，为非肽类选择性ＮＫ－３受体拮抗剂，其不易 进入中枢神经系统。Ｈａｙ¨川试验证明ＳＢ．２３５３７５能有效抑制 柠檬酸所致的荷兰猪气道高反应性和咳嗽。 大量试验证明速激肽受体拮抗剂对一些动物的咳嗽有较 强的抑制作用，但是，其镇咳作用在人体的相关性研究的资料 较少，鉴于ＮＫ．１、ＮＫ－２、ＮＫ－３受体均与咳嗽有关，能够同时阻 断这三种受体的药物可能具有更加良好的镇咳作用。 ２香草酸受体拮抗剂 香草酸受体（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｌ，ＶＲｌ）是瞬时感受器电位
６
ＣＯＵｇｈ
ｉｎ ｇｕｉｎｅａ
ｐｉｇｓ【Ｊ］．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ，１９９３，１４８：
ａｎｄ
１６２８—３２．
［５］
Ｂｏｌｓｅｒ ＤＣ，Ｄｅ Ｇｅｎｎａｒｏ．Ｃｅｎｔｒａｌ
ＮＫ２
ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＮＫＩ
ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＣＰ－９９９９４
［１］
Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＴＲＥＮＤＳ ＳＭ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ＡＪ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ｉｎ ｏｆ
ｃｏｕｇｈ［Ｊ］．
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ｃｏｕｇｈ
［２］
Ｂａｒｎｅｓ
ＰＪ．Ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ
ａｎｄ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ
肌的作用，其药理作用机理包括使细胞膜Ｋ册通道开放，细胞
膜超极化；阻止ｃａ２＋贮存部位对Ｃａ“的重摄取、储存和释放； 降低收缩蛋白对ｃａ２＋的敏感性；促进Ｎａ＋．Ｃａ２＋交换。通过 这一系列改变，细胞内游离ｃａ２＋明显下降，细胞的兴奋性明 显降低，平滑肌舒张¨“。
为（Ｓ）一Ｎ一甲基一Ｎ一［４一（４一乙酰氨基一４一苯基哌啶） 一２一（３，４一二氯苯基）丁基］苯甲酰胺，为作用最强的非肽 类选择性ＮＫ－２受体拈抗剂，能抑制ＮＫ－２受体介导的平滑肌 收缩，可阻断速激肽引起的呼吸道平滑肌痉挛和呼吸道阻力
万方数据
．１ １ １８．
安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ
２００９
Ｓｅｐ；１３（９）
４选择性大麻素（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ２。ＣＢ２）受体激动 剂‘１５棚１ 大麻素（ＣＢ）受体是指对大麻类物质如Ａ９一ＴＨＣ等有应 答的受体。现已确定了两种ＣＢ受体亚型：ＣＢＩ和ＣＢ２。ＣＢｌ 受体主要存在于中枢神经系统，而ＣＢ２受体主要存在于外周 神经元如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，功能之一都是阻 止神经递质的释放。 大麻素（ＣＢ）能阻断伤害性感觉器，提示其具有镇咳作 用。非选择性ＣＢ受体激动剂ＣＰｌ５５９４０和选择性ＣＢ２受体激 动剂ＪＷＨｌ３３都能抑制高渗盐水、辣椒素和ＰＧＥ２引起荷兰 猪迷走神经的去极化，这种抑制作用可被选择性ＣＢ２受体阻 断剂ＳＲｌ４４５２８取消而不受ＣＢｌ受体阻断剂ＳＲｌ４１７１６Ａ的影 响。同样，ＪＷＨｌ３３也能抑制辣椒素引起的人迷走神经的去 极化，另外，ＪＷＨｌ３３明显减轻柠檬酸所致荷兰猪的咳嗽。提 示选择性ＣＢ２受体激动剂可能是一种新型的镇咳药，但仍需 更多的人体试验资料。
ＮＫ－１受体拮抗剂一ＣＰ－９９９９４
ＣＰ－９９９９４的化学结构
为（＋）一（２Ｓ，３Ｓ）一３一（２一甲氧苄胺）一２一苯基哌啶，为非 肽类选择性ＮＫ一１受体拮抗剂，ＵｊｉｅＭｌ和和Ｂｏｌｓｅｒ”ｏ实验证明 ＣＰ０９９９９４对芬兰猪和猫的咳嗽有明显抑制作用。Ｒｉｃｈａｒｄ¨１ 首次报道ＣＰ－９９９９４对Ｂｅａｇｌｅ犬因机械刺激引起的咳嗽有抑 制作用，以１０ ｍｇ・ｋｇ“的ＣＰ－９９９９４给Ｂｅａｇｌｅ犬灌胃给药，给 药两小时后咳嗽的频率明显减慢，６ ｈ后咳嗽的频率和幅度都 减少，而且在此剂量下未出现呼吸系统和心血管系统的副作 用，表明ＣＰ－９９９９４具有较好的镇咳作用。ＣＰ－９９９９４能较快进
ｎｏｖｅｌ
ａｎｔｉｔｕｓ－
ｓｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，２０（４）：
４１６—２２．
Ｐ２Ｘ受体拮抗剂 Ｐ２Ｘ受体为配体门控离子通道，属于Ｐ２受体家族，其配
［３］Ｂｏｌｓｅｒ ＤＣ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ
ｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｆｕｔｕｒｅ
５
能具有镇咳作用Ⅲ］。 ９神经生长因子（ｎｅｒｖｅ
Ｐｅｚｅｔ［２５ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）抑制剂
３发现ＮＧＦ在炎症性疾病中会影响感觉神经功
能，因此ＮＧＦ可能在慢性咳嗽中起到一定的作用。实验证实 ＮＧＦ抗体能有效地阻断伤害性感觉器，小分子ＮＧＦ抑制剂的 局部给药为咳嗽的治疗提供ｒ叮行性。 咳嗽是呼吸系统的常见症状，随着对咳嗽反射通路和呼 吸道高反应性机制的深入研究，我们有理由相信具有作用强、 成瘾性小、对咳嗽反射干扰小等特点的新型镇咳药将逐步问 世。 参考文献：
安徽医药Ａｒｄｍｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ
２００９
Ｓｅｐ；１３（９）
。１ １ １７・
新型镇咳药的研究进展
孔维清，江璇，徐鹏
（合肥市第三人民医院药荆科，安徽合肥２３００２２） 摘要：优良的镇咳药应该具有镇咳作用强、无成瘾性、不干扰 正常的咳嗽反射等特点，本文综述了新型镇咳药的研究进展。 关健词：新型镇咳药；研究进展 镇咳药从药理作用机制和作用部位上常可分为中枢性镇 咳药、外周性镇咳药以及对中枢和外周均有作用的镇咳药，中 枢性镇咳药主要作用于大脑的咳嗽中枢，外周性镇咳药主要 作用于咳嗽反射弧。中枢性镇咳药主要为阿片类及其类似 药，虽然镇咳效果强，但中枢副作用多，不适合于慢性咳嗽的 长期治疗。良好的镇咳药应该是镇咳作用强、副作用少，能抑 制疾病引起的异常咳嗽反射，而不影响正常的咳嗽反射¨’２１。 目前，随着对咳嗽反射通路和呼吸道高反应性机制的深入研 究，已经发现一些新型的镇咳药，其中具有良好开发前景的主 要有【２０１：速激肽（ＴＫｓ）受体拮抗剂、ＴＲＰＶＩ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ
（Ｎａ＋、Ｃａ２＋）通过。在哺乳动物细胞内，有７个Ｐ２Ｘ（Ｐ２Ｘ¨）
受体被克隆，Ｐ２Ｘ受体在许多组织中广泛存在，其功能与信号 转导有关。Ｐ２Ｘ受体是阳离子选择性离子通道，介导一或二 价阳离子通过细胞膜，所有Ｐ２Ｘ受体对Ｎａ＋和Ｋ＋几乎有相 同的通透性，激动剂与Ｐ２Ｘ结合后可引起细胞发生变化，阳 离子内流、质膜去极化和细胞膜通透性增加¨“。 Ｋａｍｅｉ［１９ｊ等研究发现，吸人ＡＴＰ能刺激咳嗽反射并且可 能是Ｐ２Ｘ受体介导的，ＡＴＰ对Ｂｅａｇｌｅ犬呼吸道感觉神经的作 用可被Ｐ２Ｘ２／３受体激动剂阻断。Ｂａｓｏｇｈ旧１发现吸人ＡＴＰ能 导致人咳嗽。非核苷类Ｐ２Ｘ２／３受体拮抗剂Ａ一３１７４９１（ｖａｇｏｎｉｘ－ ｅｎ）在慢性炎症和神经性疼痛实验模型中有效，因此Ｐ２Ｘ受 体拮抗剂可能成为一类新型的镇咳药悼Ｊ。
（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＴＲＰ）离子通道家族成员之一，普
１）受体拮抗剂，即香草酸受体（ＶＲｉ）拮抗
剂、选择性大麻素（ＣＢ２）受体激动剂、钾通道开放剂、Ｐ２Ｘ受 体拮抗剂以及ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂等。 １具有镇咳作用的速激肽受体拮抗剂 速激肽受体是由３５０～５００个氨基酸残基组成的蛋白质， 属于类视紫红质的膜结构家族。速激肽受体可分为ＮＫ－１、 ＮＫ－２和ＮＫ．３受体三种，天然激动剂分别是Ｐ选择素（ＳＰ）、 神经激肽Ａ（ＮＫＡ）和神经激肽Ｂ（ＮＫＢ）。ＮＫ．１在外周和中 枢均有分布，ＮＫ－２主要分布于外周，ＮＫ一３主要在中枢。
１．１
遍存在于神经系统内。ＶＲｌ是一种配体门控的非选择性阳离 子通道，可被辣椒素、Ｈ＋和伤害性热刺激（＞４３℃）等激活， 当其与配体结合后通道开放，阳离子（尤其是钠离子和钙离 子）从胞外进入胞内，引发一系列生物学效应。 Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ是ＶＲＩ竞争性拮抗剂，一般在微摩尔水平即 可抑制大多数组织上辣椒素所诱发的反应。Ｌａｌｌｏｏ¨引用荷兰 猪试验证明Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ不仅能阻断辣椒素所致的咳嗽，也能 阻断柠檬酸诱导所致的咳嗽。ｉ－ＲＴＸ（ｉｎｄｏ—ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）是 新一代的ＶＲＩ竞争性拮抗剂，其拮抗作用比Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ强大
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
增高，具有较强的镇咳作用伸’９ Ｊ。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌｌ驯用柠檬酸诱导荷 兰猪咳嗽模型证明腹腔注射ＳＲ－４８９６８的镇咳作用比可待因 更有效，ＳＲ－４８９６８的镇咳作用呈现浓度依赖性，纳络酮可抵 消可待因的作用而不影响ＳＲ－４８９６８的效应，表明ＳＲ－４８９６８ 的镇咳作用不是作用于ｔｒａｌｌｙ