例如： 1.阿霉素热敏脂质体
经肝动脉注射后，在肝脏部位升温至42℃，结果： (1)在肿瘤中的药物浓度高于正常肝组织; (2)温敏脂质体组的药物浓度明显大于未加热组。
2. 甲氨蝶呤热敏脂质体
尾静脉注射，肿瘤部位加热至42℃。结果 (1)局部加热科引导药物选择性作用于鼠皮下LEWIS癌; (2)局部加热组可使肿瘤组织对药物的摄取增加，约为增加 14倍，从而增加抑瘤作用。
可以看出:长循环脂质体的血浆半衰期比注射剂的大,峰浓度是注射剂 的180,AUC是注射剂的96倍,说明在同样剂量条件下,注射剂的分布和消 除都比长循环脂质体快,长循环脂质体在体内能够维持较长循环时间。
☆免疫脂质体
设计原理：
免疫脂质体为机体修饰脂质体的简称。即通过在脂质体 表面接上某种蛋白质，如抗体来提高脂质体的专一靶向性。
b 按荷电性分
中性脂质体 负电性脂质体 正电性脂质体
c 按性能分
一般脂质体（包括SUV, LUV,MLV) 特殊性能脂质体（包括热敏、pH敏感、免疫、光敏脂质体 等）
（3）特点 靶向性和淋巴定向性
被动靶向：是脂质体静脉给药的基本特征，即脂质体静 脉给药后主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬，具有 肝、脾的自然靶向性。 主动靶向：即在脂质体上连接特异性配体，通过配体分子 与靶细胞的特异性作用，介导主动靶向。常见的配体如抗 体、糖、蛋白质等。 物理化学靶向性：利用作用部位的pH和温度等的变化来改 变脂质体膜的通透性，使其选择性释放药物而实现的靶向给 药。较成功的粒子为温度敏感脂质体。
脂质体技术 的研究进展
中国药科大学
周建平 姚静
第一部分
概述
一、脂质体技术的发展概况 ☆1956年——Bangham和Standish电镜观察发现磷脂分散
在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊 泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。
☆20世纪60～70年代——Rahman等首次将脂质体作为药
与靶区pH密切相关
☆白喉霉素A P H 敏感脂质体
膜材料：二棕榈酸磷脂、十七烷基酸磷脂 结果：在Ph6.5和6.0时的药物释放量分别是中性 条件下的3倍和5倍。
★ 前体脂质体
阿霉素脂质体 （Doxil） IV期临床 阿霉素脂质体 （Myocet） verteporfin 脂质体 (Visudyne)
SEQUUS
卡巴氏瘤
Elan ，Nexstar 与环磷酰胺联用治疗转移 性乳腺癌； QLT，诺华 与激光相结合治疗湿斑退 化
（2）国内上市的脂质体品种 注射用紫杉醇脂质体(力朴素)、注射用两性霉素B脂 质体(锋克松)、５-FU多相脂质体（国内第一个、较早 期）
二、定义和特点 （1）脂质体（liposome）
指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微 型泡囊体，亦称为类脂小球或液晶微囊。
（2）分类
a.按结构和尺寸分
小单室脂质体(SUV)：粒径约0.02～0.08µm；靶向性较 强，在循环系统中停留时间长，但包封率较低。
大单室脂质体 (LUV）：粒径在0.1～lµm；包封容积较 大，包封率高，但膜的稳定性不好。 多室脂质体 (MLV)：粒径在1～5µ m之间。为含有多层双 分子层的泡囊，每层均可包封药物，包封率高，稳定性好， 而且较容易制备。
(3)国外正在研发的部分项目
药物 长春新碱脂质体,Onco－TCS 全反式维甲酸脂质体,ATRA－IV 奥沙利铂脂质体,Aroplatin Lurtotecan脂质体,OSI－211 紫杉醇脂质体,LEP ETU 白介素－2脂质体,Oncolipin 胸核苷酸合酶抑制剂脂质体, OSI－904L 前列腺素E－1脂质体,Liprostin 开发公司 Inex Antigenics Antigenics OSI Neopharm Biomira OSI Endovasc 适应证 复发性非霍奇金淋巴瘤 T－细胞非霍奇金淋巴瘤 结直肠癌 复发性卵巢癌，复发性 小细胞肺癌 晚期实体瘤 免疫刺激剂，与疫苗脂 质体联用 晚期胃癌 外周动脉疾病 开发阶段 III期临床 II期临床 II期临床 II期临床 I/II期临床 II期临床 II期临床 II期临床
长循环脂质体的特点
（1）减弱脂质体长期贮存的聚集，增加再分散性； （2）延长了在体循环中的时间，提高了半衰期，从而可使 脂质体有充分时间能够被肿瘤组织和炎症部位所充分 吸收； （3）可减少被MPS摄取的速度和程度，并降低对这个主要宿 主防御系统的不良反应； （4）具有剂量非依赖性，即具有线性药动学特性； （5）稳定性不与胆固醇相关。
的介导下，特异性交换脂类的顶部基团或非特异性交换酰 基链。
★融合：脂质体的膜材与细胞膜的构成物相似而融合进入
细胞内，然后在溶酶体作用下释放药物。
★扩散：适于皮肤用脂质体制剂。
在实际作用时：可能有多种机制共同作用
三、研究发展趋势
靶向性：被动靶向→主动靶向（长循环、抗体、pH等） 载药性：抗肿瘤药→抗感染、心血管等其他药物 化学药物→中药、生物技术药物等 制剂特性：普通脂质体→前体脂质体 制备工艺：复杂、繁琐→简单、易行 载体特性改造：磷脂的PEG化等
★后两种方法较常用。
☆柔红霉素PEG偶联的免疫脂质体
PEG偶联的免疫脂质体又称为空间稳定免疫脂质体 将特异性单抗通过聚乙二醇(PEG)连接到脂质体表面,以 BBB为靶点的空间稳定免疫脂质体 特点：可将治疗神经疾病的药物通过单抗主动靶向BBB并 透过BBB进入脑内，从而提高脑内 药物浓度，降低毒副作用
物载体应用，随后关于脂质体的制备工艺、作用机制、体 内分布、药理毒理等特性研究不断深入。
☆1988年——第一个载药脂质体在美国进入临床实验；
随后包括阿霉素脂质体、顺铂脂质体等近14个品种先后被 FDA批准进行临床实验。
☆1990年左右——第一个脂质体产品（两性霉素B脂质
体）在欧洲上市；阿霉素脂质体为第一个抗癌药脂质体产 品。
……
载体-药物：磷脂复合物、药物-磷脂衍生物等
第二部分 新型脂质体技术
★长循环脂质体
设计原理：
改变脂质体的组成、粒径、形态或表面电荷，减少网状系 统吞噬作用，延长其血液循环周期。
★最常见的长循环脂质体为仿红细胞脂质体和PEG
化脂质体。
含神经节苷的仿红细胞脂质体
神经节苷可增强膜的刚性，降低血液成分的破坏，减少 网状内皮系统的吞噬，故血液中的滞留量可提高几十倍。 缺点：来源有限，价格昂贵，具有一定免疫毒性。
☆至今——已有多个相关产品上市，包括阿霉素脂质体、
柔红霉素脂质体（DaunoXome）、阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质 体（DepoCyt）、紫杉醇脂质体、5-FU多相脂质体等。
◇上市情况 （1）国外已上市品种
药物 两性霉素B脂质体 （AmBisome） 两性霉素B脂质复合物 （Abelcet） （PEG稳定的）阿霉素脂质 体（Doxil/Caelyx） 柔红霉素脂质体 （DaunoXome） 阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质体 （DepoCyt） 开发公司 Gilead ， Fujisawa， Vestar Enzon ALZA，先灵葆雅 Gilead，Nexstar lymphomatous meningitis 适应证 真菌感染，利什曼病， 霉菌感染 曲霉病，侵袭性真菌感 染 卡巴氏瘤，难治性卵巢 癌，难治性乳腺癌 卡巴氏瘤的一线用药； 癌症 肿瘤性脑膜炎
缓释作用
与脂质体的膜材和类型有关。如神经鞘髓磷脂和二硬脂 酰磷脂酰胆碱为主要膜材制备的脂质体，体内存留时间较 长。——这也与药物的缓慢释放有关。 如阿霉素制成脂质体后，其消除半衰期由17.3h延长至 69.3h。
降低药物毒性
鉴于脂质体具有被动靶向特性，所以给药后集中在 肝、脾等组织，而心脏和肾脏组织中药物的累积量显著降 低，所以对心脏、肾脏有毒的药物，制成脂质体可明显降 低其毒性。 阿霉素具有心脏毒性，可引起心律失常等副作用。制 成脂质体后，既提高治疗指数，也可降低心脏毒性。 两性霉素B脂质体可降低心脏毒性
提高稳定性
药物包封后可受到脂质双分子层的保护，口服给药时避 免被胃肠道环境破坏，同时还有促进药物吸收的效果。 胰岛素、疫苗等脂质体可提高主药的稳定性。
细胞亲和性和组织相容性
脂质体具有类似生物膜的结构，安全性高，而且可长时 间吸附在靶细胞周围，促进药物的渗透与吸收，并可能经融 合作用进入细胞内后再释放药物。 该特点在注射用纳米载体中最突出，故目前脂质体仍然 是纳米载体中最具有临床应用潜力的载体，是靶向载体中的 研究“热点”。
★将抗体分子中的二硫键还原成－SH基作为反应
部位
★目前常见的抗体是针对大鼠转铁蛋白受体的鼠源
单抗OX26、针对小鼠转铁蛋白受体的大鼠单抗8D3 以及针对人胰岛素受体的鼠源单抗83-14。
连接抗体长循环脂质体
Hale Waihona Puke 抗体与脂质体的结合方法（1）吸附法：单纯在脂质体混悬液中加抗体使之被吸附； （2）脂质蛋白融合法：将已以化学键结合有脂质的抗体蛋 白加到脂质体中，通过与脂质体脂质部分的融合而结合到 脂质体上，又称抗体衍生化学 （3）交联法：用交联剂将抗体结合到脂质体表面。或称脂 质交联剂衍生化法，将脂质经交联剂衍生化后制成脂质 体，再与抗体或衍生化后的抗体共价结合
★吸附：属物理吸附，有温度依赖型，即当接近或低于相
变温度时，流动性低的脂质体可吸附到细胞表面。
影响因素：粒子大小、密度、表面电荷等。
★内吞：主要机制，是非透过性载体穿过细胞的最普通形
式。 即指单核吞噬细胞对脂质体作为外来异物的吞噬行 为。尤适于网状内皮系统疾病的治疗。
★脂交换：脂质体先与细胞吸附，然后在细胞表面蛋白
（4）基本结构
脂质体结构示意图
特征：★脂质水分子膜 基本组成：磷脂、胆固醇等。 理化性质：
相变温度：即脂质体膜由“胶晶态”向“液晶态”转变时 的温度，此时水分子层厚度减小，膜流动性增加。 荷电性：酸性脂质（如磷脂酸等）——带负电； 含碱基（如十八胺）脂质——带正电； 不含离子的脂质——显中性。