小肠上皮细胞;
肝细胞胆管侧; 肾近曲小管上皮细胞;
中枢神经系统血管内皮细胞.
分布于这些部位的 P-gp可减少其底物的口服吸 收、增加肝脏与肾脏的排泄，并限制其底物在 某些关键部位（如脑、胎盘 /胎儿）的分布；
1.转运体的分类
质子 /多肽转运体(POT)
hPepT1 hPepT2 寡肽转运体1 寡肽转运体2 A A Intestine Intestine
BL: 细胞基底膜 ; A: 细胞顶侧 ; H：肝细胞； B：脑； U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、 脾、小肠）； He：心； M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；K： 肾
＋ ＋ ＋ ＋ ＋
3.2 ABC转运体的底物（人）
Substrates Chemotherapeutics
Vinblastine ＋ ＋ MDR1 BSEP MDR3 ABCA1
Vincristine Daunorubicin
Doxorubicin
＋ ＋
＋
Idarubicin Eparubicin Etoposide Paclitaxel Topotecan Bisanthrene Mitoxanthrone
体内过程的体外快速评价。
4.2 寡肽转运体(PepT1)底物的构动关系研究
PepT1在其口服吸收中起着极为重要的 作用。 PepT1的底物: 小分子多肽及结构类似的一系列化合物； 某些具有肽键的类似结构的药物(“类肽 药物 ”) , 如 β-内酰氨类抗生素、血管紧 张素转化酶（ACE）抑制剂等；

药物透膜方式：

被动转运 (Passive transport)
载体介导转运 (Carrier-mediated transport)
o o
介导药物摄取 介导药物外排

膜动转运 (Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类
2、转运体的功能
3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
3、转运体的底物
4、药物研究中的转运体研究
2.1 细胞摄取 (Cell Uptake)

可溶性物质摄取载体(Slc)
肝细胞基底膜(窦状小管)的转运体可介导药物与内源性 代谢物的肝细胞摄取，属于可溶性药物载体(Slc)。
大部分这类转运体均可介导双向转运，转运的方向与
底物的浓度梯度有关。底物在肝细胞中的浓度很高时，

2002 年 的 统 计 数 据 表 明 ， FDA 批 准 上 市 的 药品中销售量排在前 100位的药品中，作用 靶点位于转运体（离 子通道）的药品的市 场占有率最高，达到 了约 30％。
Molecular Target
Transporters / channels Membrane receptors Enzymes Nuclear receptors Foreign molecules (pathogens) Others
有机阳离子的转运


胆酸、胆盐等内源性物质的转运

钠离子依赖性牛胆磺酸转运多肽 (NTCP) 顶侧钠离子依赖性胆酸转运体 (ABST)
2.2 药物外排泵的功能(Cell Efflux)

ABC转运蛋白
肝细胞胆管侧膜中存在ATP依赖性药物外排泵 (ABC转运蛋白)，可逆向100～1000倍的浓度 梯度将药物及其代谢物泵出肝细胞到胆汁中。 其功能可根据其存在部位的不同，归纳为抑制 摄取、促进排泄。
Monoglucuronosyl bilirubin
MRP1
＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
＋
MRP2
＋ ＋ ＋ ＋ ＋
＋
MRP3
MRP4
＋
Bisglucuronosyl bilirubin
Estradiol-17β-glucuronide
＋
＋
＋ ＋ ＋
Taurocholate
Glycocholate
＋
＋



限制其底物的胃肠道吸收，限制其底物 在脑与胎盘等部位的摄取； 促进其底物在肝、肾、小肠的排泄。
2.2 药物外排泵的功能(Cell Efflux)

药物外排泵的底物大多数为脂溶性较强的化合物，其 外排过程需要消耗ATP。

有机阴离子的外排

MRP2

胆酸、胆盐等内源性物质

BSEP

两性有机阳离子与中性化合物
4. 药物研究中的转运体研究

阐明某些药物相互作用的机制，对药物与转运体的相互作 用进行早期筛选；

发现某些药物作用的新靶点与靶向药物设计的新靶点，开 发细胞内靶向或某些特殊部位靶向的新药与新制剂。
4.1 药开发中早期药动学筛选平台的构建

背景：药物与化学异物与体内各种转运体的相互作用是除
药物理化性质之外决定药物体内药动学性质的决定性因素。 因此，在新药开发早期应对药物与各转运体的相互作用性 质进行考察与筛选 , 以优化药物分子到达作用靶点的过程。
＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
3 转运体的底物

同一药物可以是不同转运体的底物 同一转运体可以转运不同的药物
提示： 机理研究的实验设计； 相互作用的可能性。
OUTLINE
1、转运体的分类
2、转运体的功能
3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
4. 药物研究中的转运体研究
——市场前景与研究的必要性
此类转运体也有外排功能。
2.1 细胞摄取 (Cell Uptake)

脂溶性药物主要通过被动转运方式透过生物膜； 可溶性物质(如有机阴离子、有机阳离子)主要通过转运 体的作用透过生物膜； 有机阴离子的转运

有机阴离子转运多肽 (OATP) 有机阴离子转运体 (OAT) 有机阳离子转运体 (OCT)

MDR1/P-gp

磷脂

MDR1/mdr2介导分泌
OUTLINE
1、转运体的分类
2、转运体的功能
3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
3.1 Slc的底物(人)
Substrates
内源性物质
Taurocholate
NTCP
OATP-A OATP1
OATP-B
OATP-C OATP2
OATP8
Market (%)
30 25 20 15
5
5
4. 药物研究中的转运体研究

明确药物的体内药动学过程，通过某些手段（如使用某类 或某个转运体的抑制剂、诱导剂）调节转运体的功能以达 到以下目的：
调节药物的胃肠道吸收以改善其口服生物利用度；
调节药物体内分布； 调节药物的消除速度；

转运体与其底物相互作用的构动关系研究；
PGT
OCT1
＋＋
＋
－
＋
＋
Glycocholate Estrone-3-sulfate Estrone-1-sulfate
N-Methylquinine
＋
＋ ＋ ＋
－ ＋
＋ ＋ ＋
＋ ＋
－
＋＋
－
－
－
Leukotriene C4 Prostaglandin E2 T3 、 T4
Cholecystokinin CCK-8
Itraconazol
MDR1
＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
＋
BSEP
MDR3
ABCA1
Grepafloxacin
Taurocholate
＋
＋
Glycocholate Cholate Taurolithocholate Taurodeoxycholate
＋ ＋ ＋ ＋
3.2 ABC转运体的底物（人）
Substrates Xenobiotics

现仅发现 2个成员。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1 OATP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 MATE1
PGT
全称
钠离子依赖性牛胆磺酸协转运多肽 有机阴离子转运多肽1A 2 有机阴离子转运多肽1B 1 有机阴离子转运多肽1B3 有机阳离子转运体1 有机阳离子转运体2 有机阴离子转运体 多药和毒化和物外排蛋白1
1.转运体的分类
ABC转运体
MRD1/P-gp BSEP MDR3
ABCA1
多药耐药基因/P-糖蛋白 胆盐分泌蛋白 多药耐药基因/P-糖蛋白
A A A
A
U H H
H, Si, Mo
MRP1 MRP2 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6
多药耐药相关蛋白1 多药耐药相关蛋白2 多药耐药相关蛋白3 多药耐药相关蛋白4 多药耐药相关蛋白5 多药耐药相关蛋白6
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运 (Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
引言

药物体内过程和药物效应产生多与药物的透膜 密切相关。
4.1 药开发中早期药动学筛选平台的构建

方法：
构建转运体高度表达的细胞模型，如 MDCK-MDR1、 LLC-PK1-MRP2、 MDCK-OATP1等； 构建底物与转运体相互作用的计算机模拟模型； 日本东京大学药学院已经成功构建同时在细胞基底侧表达 大鼠 Oatp4，在顶侧表达Mrp2的 MDCKⅡ 细胞，用于药物