胰腺癌：现状、困惑与挑战胰腺癌一-“万癌之王"，其5年生存率只有约7%得现状一直以来就是研究者们关注得热点•胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破;放疗现状为IMRT何SBRT 可用，大分割对局控有优势，但没有共识。

免疫治疗始终难以获益,改变免疫微环境为主要措施。

如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础得整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与您一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。

4一、膜腺癌得时间跨度与早期诊断胰腺癌自然发生需要一个漫长得时间:嗾腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿將获得侵润特征，通常需要1 2年时间；发生侵润之后到岀现转移需要7年，从转務到死亡平均历时3年A 胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时，仅有10吃0%获得外科手术切除得机会。

该部分病人术后平均生存1 6、9 — 20. 2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20、1-2 3, 6月。

局部晚期不可切除得胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除,生存时间可达20、5月。

转移性胰腺癌平均生存5—9月。

掛以上数字给我们两个重要提示：一就是在肿瘤引起症状之前有一个漫长得隐性肿瘤发展过程,通过健康査体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二就是迄今胰腺癌得治疗少部分可以获得手术机会，非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。

d 二、腆腺癌得基因筛査与家族遗传胰腺癌中有约10%得概率具有遗传特征。

对家族中有以下综合征得人群开展重点筛査将有益于胰腺癌得早期发现。

目前我国中心城市具备了基因筛査技术，患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。

可以已经明确得胰腺癌相关得遗传综合征有：Ml、P-J综合征対应得基因为STK11.对于65—7 0岁该综合征病人想胰腺癌得几率为I 1—36% *血2、家族性胰腺炎刑应得基因为PRSS1, SPINK1, CFTR,对于到了70—75岁年龄得想者，胰腺癌发病率为4 0—53%.3皿、黑色素瘤一胰腺癌综合征:对应得基因为CD KX 2 a, 到了75岁年龄患胰腺癌得几率为17%.M.Ly n ch综合征：对应得基因为MLH 1 ,MSH2.到了7 0岁年龄虑胰腺癌得几率为4 %。

A5、遗传性乳腺一卵巢癌综合征：对应得基因为BRC A1. BRCA2,到了70岁女性恿胰腺癌得几率为1、5%0必三、胰腺癌得驱动基因与靶向治疗d胰腺癌得基因谱已经绘制完成，涵盖12个主要信号通路、63个基因变异。

发生概率垠多得基因为Kias突变，突变率高达9 0%;T P53突变占50%； SM A D 4异常占50-60%^DK N2A异常占8 0% »尽管已经淸楚朕腺癌发生发展得关键基因变异，对应得靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意得分子靶向药物提供给胰腺癌患者.4四、胰腺癌诊疗指南与临床路径A美国NCCN2015版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌得诊疗指南打临床路径介绍，这里不复赘述。

需要特别说明得有以下几点：A1、可切除性：由于只有五分之一得胰腺癌病人可能有科学意义上肿癥完整切除得机会，判断就是否能够完整切除十分重要。

经过治疗决策前详细得影像学检查与分析，有以下情况之一者考虑为不可切除：远处转移肠系膜上动脉包裹＞180,或肿瘤紧贴腹腔动脉干：肠系膜上静脉或门静脉受累：主动脉或下腔静脉侵润或包裹。

A2、黄疸问题：肿瘤引起胆系梗阻可以引起肝功能显著异常、胆管炎、发热等并发症，宜详细甄别,适时采用抗感染及植入支架等措施，为后续治疗提供条件。

3、活检问题：血对于不可切除得胰腺癌，采取化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊断，以免误诊误治. 血五、胰腺癌常规治疗与疗效评价泌、局限期胰腺癌术后辅助性治疗恥胰腺癌辅助性化疗通常采用吉西她滨或氟尿瞪喘，两者生存时间没有差别，前者副作用略占优势。

有文献提示口服氟尿喃呢类药物（替吉奧）较吉西她滨有更高得两年生存率。

术后同步放化疗虽然也列入指南之中，价值不大。

20 14年J NCI发表了一篇大样本临床研究结果，发现hENTl高表达得胰腺癌接受吉西她滨治疗更容易获得生存时间得延长,而该项标志对氛尿喘喘得疗效没有提示作用。

因此，作者建议对hE NT1高表达者应采用吉西她滨治疗，低表达者推荐氟尿喘呢。

A2、局部晚期不可切除胰腺癌得治疗：必必该期胰腺癌通常采用化疗或同步放化疗模式进行治疗.化疗方案主要根据体力状况参考晩期胰腺癌得方案。

一项1128例15个随机研究得汇总分析表明,若以生存时间为观察终点，同步放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有显著性差别a A3、晚期胰腺癌姑息性治疗R该期以化疗为主，吉西她滨虽然为最常用得药物，近年发现该药与口服氛尿喘碇（替吉奥）疗效类似。

三药联合（氟尿喘唳+伊立替康+奧沙利舘）虽然可以获得1 1、1个月得生存时间，ni -N级卄脇抑制等毒副作用得发生率也很高；吉西她滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药治疗，平均生存时间为8、5个月，优于单纯吉西她滨得6、7个月。

综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢，长期以来没有突破新进展。

所以，美国NCCN胰腺癌指南对备期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设il得临床试验.六、胰腺癌个体化治疗得新模式＞几乎所有人类肿瘤治疗新技术或者新得靶向药物均尝试用于胰腺癌得治疗，不幸得就是，任何单一药物或简单得治疗组合均没有获得有临床意义得结果。

深入了解胰腺癌得组织结构特点，剖析治疗困难得原因所在，利用当今得临床治疗手段，设计出一套具有内在协同机制得整体治疗新模式，将就是可预测未来胰腺癌最值得探索得新方向。

皿1、化疗得附加作用：除了细胞毒作用以外，某些化疗药物如环磷酰胺、吉西她滨在恰当得剂量下可以通过抑制调节性T细胞得活性发挥免疫增强作用，药物引起得细胞凋亡也可以促进抗原得释放。

2、放疗得附加作用:低剂量放疗如仅接受2、0 Gy得照射，可以调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织中聚集并发挥免疫抗肿瘤效应;f氐剂量放疗对部分化疗药物也有协同效应。

必3、免疫治疗得困惑与希望：免疫治疗得范畴很宽泛，目前人们多集中于免疫卡控点抑制剂领域，遗憾得就是单一靶点得治疗如采用PD—1或PD—Ll抗体均没有显示对胰腺癌得疗效"2胰腺癌治疗现状：迄今为止，找不到一种单一高效得治疗方法：有必要建立一种兼顾苗斗学依据^^“临床应用档得治疗新模式.A 我们得个体化整合治疗模式：在充分了解胰腺癌自身特点与治疗难点得基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体化疫苗及特异性免疫细胞治疗为主线条得胰腺癌整合治疗新模式，该模式将化疗与放疗得得治疗作用及附加作用均合理地发挥出来，既有独立得抗肿瘤效应，又有巧妙得内在协同作用, 目前正在临床观察中，希望在目前胰腺癌非手术治疗得指南推荐基础上，有所超越，走出一条务实而有效得道路.胰腺癌研究及诊治得发展方向虞教授接受了《医学界》等媒体采访.〃胰腺癌得诊治当然需要高大上得科学研究，但更需要能够直接应用于临床接地气得研究r当医学界记者问及教授对当今肿瘤基因组学及分子水平研究发展之迅猛得具体评价时，虞教授用通俗易帰得说辞给出了回答。

前沿研究与临床脱节？从耗资1亿得这项研究说起…虞教授胃先引用了一项来自《Nature》朵志得重磅研究成果。

该研究历经1年时间,确立了32个常见突变位点及I 0个主要信号通路,将胰腺癌依据mRN A表达分为鳞状上皮型、胰腺来源型、免疫原性型及异常分化得内外分泌型4型，并对这4型得基因表达差异、发生发展与临床预后特征进行了具体描述。

据称，这项研究耗资1个亿，就是一项名副其实得”高大上〃研究，而究其临床得真正效用却价值其微。

虞教授指出，许多临床医生对于分子分型得认识仍停留在浅层。

许多精深得研究都脱离了临床，没有对临床悄况得总体把握，无法从临床中发现问题、思考问题以及利用基础研究解决问题，就很难真正得找寻到胰腺癌科研得真谛所在。

前沿研究与临床脱节现象就是如今胰腺癌研究中出现得一个关键问题。

虞教授强调，我们应着眼于眼前，把视野拉回临床，做那些能够直接有利于临床患者预后并使她们真正获益得研究。

采访中，虞教授将人们对胰腺癌得研究方向形象地比作山梦进入现实得"大门n 只有摸索到了分子分型得这扇门，才能更好得开展疾病得相关研究与临床应用. 显然,肺癌.乳腺癌己找到了这扇"大门”，即找对了研究开展得方向。

而缘于其特殊性与复杂性，胰腺癌还徘徊在大门之外，仍处于摸索阶段。

不过，虞教授依然充满期许地说道，”分子分型就是一个梦，所以这就是一个逐梦得过程真正接地气得研丸长啥样？来瞧这2方面得研究…对于胰腺癌得诊断，我们往往仅局限于影像学，对肿瘤指标得认识也很局限，光凭数值得高低来决定施行手术与否，以至于许多患者在术后往往预后不ft.虞教授指出，对于胰腺癌得判断应有一个共建得评佔。

若能准确通过手术病理结果与肿瘤学指标评估患者，就能有效甄别手术获益人群，充分结合化疗手段，综合治疗从而提高手术得有效性。

1.手术切缘病理结果与中位生存期得关系虞教授在报告中介绍了一项真正”接地气"得临床研究• 这项来自美国麻省总医院普外科Andrew L、W a r s h aw教授得研究总结了医院15年资料中1705名胰腺癌患者得不同手术切除1W况及预后状况。

值得关注得就是，手术R0-W i de级别，即手术切缘1 mm内均未见肿瘤细胞得胰腺癌患者得中位生存期长达3 5个月。

事实上，这170名得R0-wide患者儿乎都就是早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者。

可见，早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者若在手术中能达到R 0 -wide级别，则其预后将大大延长至3年之久。

2、肿瘤标记物可预测脇腺癌手术预后CA19 9就是胰腺癌主要得血清肿瘤标志物，并与预后息息相关。

在CA1 9 9从0 到无穷大得范W中，有两个区间尤其值得关注，分别为CA19-9正常值区间(0 -37)以及CA19—9N100 0U/niL 区间。

若仅按照肿瘤标记物得高低值来判断胰腺癌得预后,针对这两个区间就会出现两个问题oCA I 9-9值在正常区间内得患者一定预后良好吗？其实并不。

因为Lewi s阴性胰腺癌患者得CA19- 9并不分泌，从而导致假阴性.反之,CAI 9-9值超过10 OOU/mL预后一定差吗？这亦不可一概而论，临床研究表明，只有术后CA19-9不下降才表示真正预后差•在CA19—9无法独揽全局得悄况下，临床上发现了能够鼎力相助得CA125o CA12 5与胰腺癌微小转移相关，且它得升高与远处转移范W及程度也密切相关.于就是，临床上联合CEAXA125及CA19-9三种肿瘤标记物得出：针对CEA(+)、CA12 5 <+)且CA19-9勿OOOU/ml得"三阳性〃人群，无论肿瘤大小，其中位生存期仅有5、4个月，术后半年肿瘤复发率大于90%•因此，这类人群就是无法通过手术获益得. 而可通过FUT-3测序准确鉴定出得CEA(+)、CA12 5 (+)且CA19—9㈠"假阴性”人群,其预后同样不ft。