αcs:α基因终止密码突变， 使α链异常延长。
α地贫的主要临床类型-4
Bart’s水肿胎儿综合征： ➢四个α基因缺失或功能丧失； ➢基因型— —/— —； ➢α链合成完全缺如, 80%以上为Bart’s血红蛋白(γ4 ) ，余为HbH β4和Hb Portland(ζ4γ4) ； ➢Hb Bart’s与氧具高亲和力，致使组织严重缺氧 ➢临床症状：胎儿水肿、死亡。
• 血红蛋白病是从基础（基因—蛋白质—发病机理） 到临 床表现研究最详尽的人类疾病之一
• 对血红蛋白和血红蛋白病的研究提出了“分子病”的概 念
➢ 1866年已发现胎儿血红蛋白与成人有所不同 ➢ 1904首次发现镰形红细胞病病例 ➢ 1917发现此种贫血病患者的红细胞可在体外发生镰变 ➢ 1927年发现缺氧是红细胞发生镰变的重要条件 ➢ 1949年Pauling等利用电泳检测技术，证明镰形红细胞是由于珠蛋白
α地贫的缺失单倍型
✓α地贫的缺失单倍型类型：一条染色体上α基因的状况
➢α地贫1 (α -Thal 1)：一条染色体上两个α基均缺失，又 称α0 ； ➢α地贫2 (α -Thal 2)：一条染色体上两α基因中只缺失了 一个，，尚可产生一些α涟 故又称α+ 。
非缺失型α地贫
✓非缺失型α地贫
➢遗传机理：少数碱基缺失或突变； ➢发病人群：常见于亚洲人； ➢检出方法： PCR/ASO、PCR-SSCP、PCR-DGGE、DNA芯片、 DHPLC等。
α地贫主要的临床类型—3
HbH病： ✓ 三个α基因缺失或功能丧失； ✓ 基因型α —/— — 、αατ/ — — 、ααcs/ — — ； ✓ 少量α链合成，β链合成相对过剩，形成β4四聚体，即血红
蛋白H(HbH)，导致在RBC内沉淀形成包涵体； ✓ 临床症状：低色素小细胞性溶血性贫血，黄疸与肝脾肿大。 ✓ 功能丧失如 ατ：α基因错义突变，使α链丧失功能；
➢缺失区域：ψζ 、ψα1 、α2及α1 基因，缺失长度至少 17.4kb，但ζ基因完整； ➢发病人群：习见于东南亚。
➢ 缺失区域：ψα1、α2及α1 基因，但ζ、ψζ基因完整； 缺失长度至少17.5kb； ➢发病人群：习见于地中海人群；
➢ 缺失区域：α2及α1 基因5’端，残余α1基因无功能；缺 失长度5.2kb，但ζ基因完整； ➢发病人群：习见于希腊人。
➢基因型: α — /α α ； ➢一个α基因功能丧失； ➢α珠蛋白链合成略有下降； ➢无临床症状。
缺失机理－同源错配与不等交换
α地贫的主要临床类型—2
标准型(α地贫性状)：
➢两个α基因缺失或功能丧失 ➢α— /α—(多见于黑人) 或αα /— — (多见于亚洲人) ➢RBC异常 ➢临床症状：轻度小细胞性贫血
分子异常造成。从而提出分子病的概念 ➢ 1956年Ingram证明HbS分子的异常是由于β链第六位Glu（谷氨酸）
突变为Val（颉氨酸）造成 ➢ 1925年Cooley描述了首例地中海贫血病例
镰血症发生的分子病理学
阿尔及利亚 摩洛哥 塞拉利昂
象牙海岸
加纳 尼加拉瓜
加蓬
沙特阿拉伯 肯尼亚
α/β珠蛋白基因簇
医学遗传学课程
血红蛋白病
✓ 血红蛋白的分子结构 ✓ 血红蛋白及其基因的结构和时序性表达 ✓ 地中海贫血的地理分布特点 ✓ 地中海贫血发病的生化机理概述 ✓ α地贫的遗传分类及其主要临床类型 ✓ α地贫的分子基础 ✓ β地贫的临床分类和临床临床遗传类型 ✓ β地贫的分子基础
血红蛋白与血红蛋白病
• 血红蛋白是研究最详尽的人类蛋白质之一；由于取材容 易，RBC的高度特化
β地贫：以基因突变为主
• 以临床表现的轻重：分为三种类型； • 以血红蛋白电泳结果：分为五种类型； • 以基因突变的位置，分子机理或后果可分为多种类型。
发病机制： 11#染色体短臂β珠蛋白基因突变，主要为编码区DNA序列
人类最常见的单基因疾病
人群的杂合子频率:
➢ 我国广东：
(α+β地贫)共占10%
➢ 意大利佛罗伦萨：(β地贫)为0.5%
➢ 意大利费拉拉地区(β地贫)为10%

➢ 泰国
(β地贫)5%
地中海贫血的溶血机理
α或β链的合成减少 > HbA四聚体的减少 > 未受损基因 产物（如β地贫时的α链）相对过剩: ⑴形成包涵体，导致造血细胞的先期死亡； ⑵沉淀到少数成熟细胞的膜上,改变了膜的通透性而溶血
Chromosome 16
发育过程中血红蛋白基因的次递表达
地中海贫血(Thalassemia)
➢主要见于地中海沿岸、东南亚、中东、非洲部分地区 ➢在我国，主要分布在南方各省 ➢地贫与疟疾的地理分布有很高的一致性；地贫杂合子红细胞 具有较高的抗疟疾能力，即具有较高的适合度；同样的抗疟优 势也见于镰贫和G6PD缺乏杂合子 ➢典型例子，基因的好坏，突变的利弊是相对的。
地中海贫血的基因异常和分类
α地贫：以基因大片段缺失为主 ➢以缺失的基因数分类：四种临床类型（表型） ➢以缺失的染色体片段大小和位置分类：六种类型（基因型） ➢以是否产生α链：区分为α0和α+ ➢以基因是否缺失：缺失和非缺失α地贫如ατ和αcs
α地贫的主要临床类型
α地贫主要的临床类型—1
静止型：
非缺失型α地贫举例
➢α2基因内含子(IVS-1)剪接点处5nt(TGAGG)缺失，致使转录 产物hnRNA不能正常剪接； ➢α142终止信号突变，致使肽链延长； ➢α基因编码区密码子突变，如α125亮→脯，妨碍α1β1二聚体 的形成，进而影响α2β2四聚体的产生； ➢Poly-A加尾信号突变，如α1基因3’端加尾信号由AATAAA变 为AATAGA，致使成熟mRNA合成量降低。
α基因常见的缺失类型
缺失一个α珠蛋白基因 ：
两种类型： • 缺失区域：只缺失α2基因，称为左侧缺失； • 发病人群：仅见于亚洲人群；
• 缺失区域：α2基因的3’端至α1基因的5’端，形成断 裂融合基因，称为右侧缺失；
• 发病人群：地中海区、美国黑人、亚洲人群。
缺失两个α基因有五种类型：
➢缺失区域：ζ 、ψζ 、ψα1 、α2及α1基因5’端非编码 区1至56氨基酸密码子在内约25kb； ➢发病人群：习见于地中海人群