57 依法检查应符合规定
依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 10mg/ l 依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 0100002 %
< 0100005 % 依法检查应 < 01000006 % 依法检查应 < 01000002 %
100 (CFU/ ml)
< 0125 EU/ ml
参考文献
生产工艺流程十分相近 ,但是在制品的无菌保证措 2 设计依据
施和对生产环境的控制要求方面存在着较大差异 。 211 关于空气洁净度级别的要求
前者的无菌保证主要是通过对灌液后的安瓿进行湿
《药品生产质量管理规范》(1998 年修订) 附录
热灭菌完成的 。很显然 ,在灭菌前制品是有菌的 。 中二 、无菌药品第 1 点中关于小容量注射剂的洁净
的空气洁净度要求 ,也可满足非最终灭菌产品的空 气洁净度要求 。当小容量注射剂选用单机生产时 , 对最终灭菌产品而言 , 安瓿的粗洗和精洗均可在 100000 级 ,灭菌后的安瓿存放在 10000 级即可 ;对于
医药工程设计杂志 Pharmaceutical & Engineering Design 2002 ,23 (5)
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非最终灭菌产品 ,瓶的粗洗可在 100000 级 ,而精洗 宜在 10000 级或 100000 级背景下的局部 100 级保 护 ,灭菌后的安瓿则必须存放在 100 级或 10000 级 背景下的局部 100 级 。 212 关于灭菌作业区的规定
GMP 附录中二 、无菌药品第 10 点规定 : 物料 、 容量 、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过 消毒或灭菌处理 。按此要求 ,在非最终灭菌小容量 注射剂无菌作业区和非无菌作业区之间应有有效的 隔离 ,在非无菌作业区内应设置物料 、容量 、设备或 其它物品的消毒灭菌设施 ,并保证灭菌后的上述物 品在传递过程中不再受污染 。对最终灭菌产品却无 上述要求 。 213 关于工作服的规定
物 、硝酸盐和亚硝酸盐 、电导率 、内毒素含量 。新系
统在投入使用前 ,整个水质监测分为三个周期 ,每个 周期约 7 天 ,对各个取样点应天天取样 ,取样点为 : 产水口 、总送水口 、总回水口及各使用点 。如化验中
发现有不合格的指标 ,应重新取样来化验不合格的 指标 ,直到这个指标合格 。
注射用水在日常运行后 ,必须进行日常监测 ,在 生产期间 ,最好每天都对以下使用点进行监测 :总送 水口 、总回水口及各使用点 ,检测它们的电导率 、微 生物指标 、细菌内毒素指标 。
(3) 器具及其它物品的处理 :按照 GMP 要求 ,所 有进入无菌作业区的物料 、容量 、设备或其它物品均 应经过消毒或灭菌处理 。相对于最终灭菌车间 ,非 最终灭菌小容量注射剂需要在无菌作业区内增设器 具存放间 ,以保证经消毒或灭菌后的容器具等不再 受污染 。设计时宜选用双扉灭菌柜 ,并将灭菌柜的 出口侧直接对无菌区的器具存放间开门 。此外 ,还 需增设在无菌作业区和非无菌区间进行联系的传递 间和传递窗 (柜) 等设施 ,用来传递诸如消毒剂 、经消 毒或灭菌处理过的洁具以及需要清洗的容器具和废 弃物等其它物品 。此传递窗 ( 柜) 建议设置净化设 施 ,如带有层流或紫外线灭菌等 。 312 关于设备选型
配制 (无浓配时) 、最终滤过及收集均可在 10000 级 洁净区内进行 ;对于非最终灭菌小容量注射剂 ,药液 的稀配或配制仍可在 10000 级环境下进行 ,而药液 的终端滤过 (除菌滤过) 及收集却必须在无菌作业区 内并且在 100 级层流保护下进行 。在设计时 ,建议 将除菌滤过的操作区域与药液配制间隔墙布置 ,药 液通过穿墙的管道输送入无菌作业区 。此管道除了 按规定进行密封外 ,还要注意的是 :在清洗时将管道 拆卸至非无菌作业区内清洗 ;经过清洗 、消毒和灭菌 后再安装时 ,管道应由无菌作业区伸入非无菌区 ,管 口还应进行有效的包扎 ,这样才能使无菌作业区及 除菌过滤器的无菌程度得到保证 。
(2) 工衣的消毒或灭菌 :在非最终灭菌小容量注 射剂车间的设计中 ,需要设置工衣灭菌柜 ,而对最终
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灭菌车间无此要求 。 (3) 灭菌和检漏 :在设计最终灭菌小容量注射剂
车间的过程中 ,通常我们会选用一台 (或多台) 真空 检漏灭菌柜 ,这样既能满足安瓿灭菌 ,又能满足安瓿 检漏的要求 。而对于非最终灭菌产品 ,安瓿只需检 漏 ,无需灭菌 ,这时我们往往也会选用一台 (或多台) 真空检漏灭菌柜 。这是因为考虑到当非最终灭菌小
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂在工艺设 备选型上的差别主要表现在下述三个方面上的设备 上。
(1) 药液的滤过 :2000 年版中国药典对静脉滴注 用注射液中不溶性微粒的要求是 :除别有规定外 ,每 1ml 中含 10μm 以上的微粒不得过 20 粒 ,含 25μm 以上 的 微 粒 不 得 过 2 粒 。通 常 我 们 选 用 孔 径 0145μm 的过滤器作为终端过滤就能满足这一要求 。 而药典中对除菌滤过的规定是孔径为 0122μm 。所 以 ,从理论上来说 ,最终灭菌小容量注射剂药液的终 端过滤选用 0145μm 的过滤器即可 ,而非最终灭菌 小容 量 注 射 剂 终 端 过 滤 器 的 精 度 却 必 须 达 到 0122μm 。在 实 际 应 用 中 , 由 于 使 用 0122μm 与 0145μm 的终端过滤器在投资和运行费用方面差别 不太大 ,不少制药厂家出于保证产品质量的目的 ,在 最终灭菌产品的生产中也选用了 0122μm 的终端过 滤器 。
关键词 最终灭菌 非最终灭菌 小容量注射剂 工艺设计
1 前言 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项
目的制剂 。由于产品的性质差异 ,尤其是对湿 、热的 敏感性程度差异 ,造成其生产工艺及生产过程质量 控制要点的不同 ,据此 ,无菌药品又可分为最终灭菌 药品和非最终灭菌药品 。最终灭菌和非最终灭菌的
浓配 、稀配 ( 采用密闭系统 的)
①100 级 # : 含 100 级 洁 净 区或 10000 级背景下的局 部 100 级 ②含 放 射 性 药 品 和 中 药 制 剂
药
①药液配制 (灌装前不需除
品
非 最 终 菌滤过的) 。
药液配制 (灌装前需除菌滤 直接接触药品的包装材料
次精洗的最低要求 。
品
③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材
同上
料最终处理后的暴露环境 。
根据上表 ,当小容量注射剂采用洗烘灌封联动 线生产时 ,由于其隧道灭菌烘箱和拉丝灌封机均自 带 100 级层流罩 ,设计时只需将洗瓶设置在 100000 级 ,灌封设置在 10000 级 ,则既可满足最终灭菌产品
1 叶瑛瑛 1 药品生产验证指南 1 中国医药科技出版社 ,1996 2 [ 美 ]弗里德克 1 卡利登等 1 无菌制药工艺的验证 1 上海医药行
业协会译 1 上海科学普及出版社 ,1998 年 12 月
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括 :注射用水管道分配系统 (包括贮水罐 、泵 、循环管 路及使用点) 的灭菌 、贮水罐顶部呼吸器的灭菌 、多
效蒸馏水机的灭菌 ,这些灭菌都可引入无热原蒸汽 , 使温度达到 121 ℃,保持时间至少为 20 分钟 ; 还需 测试注射用水/ 无热原蒸汽的生产效率是否达到设 计要求 。
最后一项检测 ,也是最重要的一项检测当然就 是注射水系统的水质检测 ,如果水质不合格 ,该系统 就不能投入使用 。水质检测项目为 :p H、氯化物 、硫 酸盐 、氨 、钙盐 、二氧化碳 、重金属 、易氧化物 、不挥发
而后者的无菌保证主要是通过对配制的药液进行除 级别的规定可参照下表 :
菌滤过并对每一重要操作步骤及其生产环境进行严
表 1 小容量注射剂生产环境洁净度分区表
药品类别
100 级 #
10000 级
100000 级
备注
最终灭 菌药品 无 菌
①稀配 、滤过 ②灌封 ③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料的最终处理
(1) 人员净化 :进入无菌作业区的操作人员应穿 戴无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混 用 ,所以无菌作业区应设置单独的人净系统 。本设 计中人员净化程序是从 10000 级洁净区经净化程序 后进入无菌作业区 ,也可设计成直接从一般生产区 经相应的净化程序后进入无菌作业区 。
(2) 药液的处理 :由于安瓿拉丝灌封机具有的自 吸功能 ,通常经终端滤过后的药液用放在灌封机相 应位置的中转桶收集即可 。按照 GMP 要求 ,对最终 灭菌小容量注射剂来说 ,药液的稀配 (有浓配时) 或
GMP 第五十二条中规定 : 工作服的选材 、式样 及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相 适应 ,并不得混用 。无菌工作服必须包盖全部头发 、 胡须及脚部 ,并能阻留人体脱落物 。不同空气洁净 度级别使用的工作服应分别清洗 、整理 ,必要时消毒 或灭菌 。
按此规定 ,在无菌作业区内的操作人员应穿戴 无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混用 , 无菌工作服应消毒或灭菌 。对非最终灭菌小容量注 射剂而言 ,车间内必须设置无菌工作服及其消毒灭 菌设施 ,而对最终灭菌产品却无此要求 。 3 工艺设计的比较 311 关于平面布局
容量注射剂车间选用了该设备后 ,也可用来生产最 终灭菌产品 ,满足了生产灵活性和企业发展的要求 。 313 关于 100 级层流保护的设置
根据 GMP 要求 ,非最终灭菌小容量注射剂的除 菌滤过及灌封应在 100 级或 10000 级背景下的局部
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格的无菌控制来完成的 。药液在除菌滤过后已是无 菌的 ,在灌封后也不再有灭菌措施 ,这就要求除菌滤 过和灌封应在无菌作业区内进行 ,这一点在设计时 应引起足够的重视 。然而在一些药厂经常有忽视这 两种制剂各自的生产特性 ,尤其是非最终灭菌药品 对无菌的特殊要求的情况 。下面就二者在工艺设计