达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
1.2 发育中T细胞的迁徙
发育中T细胞迁徙的基本路线：
CMJ
造血祖细胞
胸 腺
内/外皮质区
迁徙过程中，细胞大量增殖，并逐渐向T系定向分化。 DN3细胞定居于被膜下区域，在此完成选择和增殖分化。 DP细胞转而向内迁移，在皮质区完成阳性选择和CD4/8细胞 的趋异分化。 新产生的SP细胞迁入髓质区，完成阴性选择和功能成熟，最 终从CMJ迁出到外周。 成熟SP迁出胸腺。（CD69、S1P1）
多种转录因子，如NF-kB、AP-2、NFAT、STATS等能够 结合 Foxp3基因位点不同的调控序列，调节它的转录，究其 详细作用过程尚未知道。
第二节
胸腺器官生成
胸腺与T淋巴细胞 胸腺(thymus)是哺乳动物T细胞发育成熟的关键中枢免疫器 官。此外，其分泌多种胸腺激素及激素类物质，具内分泌功 能。其与机体免疫力(功能低下或自身免疫疾病等)、肿瘤发 生及衰老等密切相关。 胸腺是培育和选择T细胞的重要免疫器官。胸腺中成熟的各 种处女型T细胞，经血流输送至周围淋巴器官和淋巴组织， 发挥免疫功能
指导模型
共受体模型
1.7
自然调节性T细胞发育
1985年，Sakaguchi及其同事发现：删除CD4+CD25+T细 胞会导致多器官的自身免疫损害，为了区别此前仅为功能 定义的抑制性T细胞，这类细胞定义为调节性T细胞（Treg）
静息状态下， Treg 细胞占外周 T细胞总数的 5-10%，绝大 多数来源于胸腺，被称为自然调节性T细胞（nTreg）
标志：CD4+CD25+foxp3+ 功能：主要抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖 分泌TGF-β、IL-10、IL-35等
Treg 的抑制作用不具有抗原特异性，但它的发育依赖于 TCR信号；另外，共刺激信号 如CD28也参与了Treg的发 育调控。 实验表明：CD28基因敲除小鼠体内Treg细胞数 量显著减少。 Foxp3是Treg特异表达的标志性分子。其调控Treg发育和 功能的机制尚不清楚；作为转录因子，其能够上调 CD25 CTLA-4和GITR，同时抑制IL-2 IFN-γ，IL-4的表达。
1.3 Notch信号和T系定向分化
（1）Notch机制概述：
哺乳动物中存在 4 中 Notch 受体，对应配体有 5 种： Deltalike（Dll）1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。
Notch信号转导机制不涉及第二信使、信号放大步骤。
（2）Notch信号转导过程：
配体内化
第十章
T淋巴细胞发育和胸腺器官发生
汇报
目录
第一节 T淋巴细胞发育
1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 发育中T细胞的迁徙 Notch 信号和T系定向分化 γ δ 和α β T细胞的定向分化 阳性选择和阴性选择 CD4和CD8T细胞的趋异分化 自然调节性T细胞发育
现有亲和力假说和差异信号假说解释此种现象。
假说名称
假 说 机 理
TCR 表达水平、抗原浓度 亲和力假说 亲和力高低 相关
PS 和 NS 的信 抗原肽 -MHC 复合物产生 差异信号假 号存在本质 弱活化信号（PS）、强活 说 区别 化信号（NS）
1.6
CD4与CD8T细胞的趋异分化
CD4+T细胞
胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞
因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘
附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。
胸腺中的T细胞按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段： 双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。 T 细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性 TCR 的表源自2.2 胸腺上皮细胞的起源
胸腺上皮细胞是胸腺中重要的基质细胞。其突起相互连接 而形成网状结构，在胸腺细胞分化、发育和选择过程中发 挥重要作用。 “双起源”模型认为胸腺的皮质和髓质上皮细胞来源于不 同的胚层，即皮质上皮来源于第3咽裂外胚层细胞，咽囊 内胚层细胞则发育为髓质上皮。该模型的支持依据来源于 19世纪早期的几个形态学方面的研究。 “单起源”模型认为cTEcs和mTECs同一起源，来源于内 胚层的单一组织可分化为所有的TEcs。
Th细胞 (辅助性T细胞)
TDTH细胞 (delayed-type hypersensitivity迟发性超敏反应性T细胞) 抑制性T细胞 (调节性T细胞，Treg、Tr1、Th3) CD8+T细胞 TC细胞/CTL （细胞毒性T细胞） TS细胞（抑制性T细胞）
T细胞
TCR不同
γδT细胞
CD4/CD8不同
2.1 胸腺的分类
胸腺结构上分为皮质和髓质部分，主要由胸腺皮质上皮细 胞(cortical thymic epitheial cells，cTECs)和髓质上皮 细胞(meduuary thymic epithelial cells，mTECs)组成， 胸腺上皮细胞(thymic epithelial cells，TECs)和非上皮性 基质细胞交互排列形成胸腺内高度有序的三维网络结构， 其中皮质和髓质包含多种明显表型不同的上皮细胞。这些 不同表型的胸腺上皮细胞正是提供T细胞发育微环境的关 键因素
（3）关于Notch信号转导机制作用的相关研究：
a. 造血祖细胞中特异性删除Notch或RBPJ导致T细胞发育 完全阻断，并引起胸腺中B细胞异位发育； b. 在造血祖细胞中强制表达Notch-IC，使其不能向B细 胞发育，并导致胸腺外DP细胞发育；
c. 将造血祖细胞与过表达DII1或者DII4的骨髓基质细胞共 培养，体系中出现大量T细胞前体，B细胞发育受到抑制。
第二节
胸腺器官形成
2.1 胸腺的分类 2.2 胸腺上皮细胞的起源、发育
第一节
T淋巴细胞发育
T淋巴细胞的概述
☆ T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来 源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。 ☆ T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和 功能特性可分为若干个亚群。各亚群间相互调节， 发挥免疫功能。 ☆ T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag 诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
骨髓
造血祖细胞
胸 腺
多 阶 段 复 杂
T细胞产生的过程
定植于胸腺的T细 胞前体本身已不再是 有自我更新能力，因 此有赖于骨髓的不断 补充。
T淋巴细胞
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。
胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。
ADAM 切割
Notch+配体
胞外区水解、产物 成为γ分泌酶底物
释放出胞内 区（Notch-IC）
Notch-IC入核 招募共激活分子MamL 发挥转录调控作用 CSL分子
配体内化的作用解释： 1.促进循环利用，而且内化后发生的一些翻 译后修饰能增强配体活性； 2.配体内化产生的拉力诱导了 Notch构象改 变，从而启动Notch胞外区的蛋白酶解步骤。
αβT细胞 CD8+ T细胞
CD4+T细胞 Th
功能不同
Treg
TDTH
Ts
Tc
阳性选择后， DP细胞分别发育成： MHCII类分子限制 性 CD4+ 辅助 T 细胞和 MHCI 类分子限制性 CD8+ 杀伤 T 细胞。 现有随机模型、指导模型和共受体模型解释此过程：
随机模型 细胞随机下调CD4或CD8表达 TCR以及CD8或CD4共受体与MHCI或II类的多重相互作 用知道发育成CD4或CD8细胞 阳性选择中细胞自动终止CD8表达，上调IL-7受体
1.5
阳性选择与阴性选择
由于TCR重排的随机性，新产生的TCR与自身MHC分子并 无天然亲和力，而TCR对抗原的识别有具有MHC限制性， 即只能识别由自身MHC提呈的抗原肽。因此，发育中的胸 腺细胞需要经历阳性选择。 阳性选择后新生的单阳性 T 细胞在迁出胸腺前经历阴性选 择，如果其表达的 TCR与基质细胞提呈的自身抗原高亲和 性结合，将会发生细胞凋亡，从而使自身反应性细胞清除。
谢谢 请各位批评指正
以上研究也表明，Notch信号不仅诱导了T系定向分化，而且 抑制了B系分化。
1.4
γδ和αβT细胞的定向分化
从遗传学角度， T 细胞本质上为两类： γδ 和 αβT 细胞；两 者分别表达γδTCR和αβTCR。（DN2--DN3） 和β选择类似，γδT细胞经历γδ选择，导致显著的细胞增殖。 现有证据支持 TCR信号在此过程中发挥了关键作用。主要 有两种可能机制：一种是指令性作用，另一种是强化已发 生的定向分化。