白血病诊断治疗进展一、概述白血病是人体造血组织的恶性疾病。

白细胞在生长、分化和发育的一定阶段发生恶性变，这种丧失正常功能的恶变克隆无节制地增殖，导致对全身器官组织的广泛浸润，破坏其正常结构和功能，最终导致机体器官衰竭。

在儿童和青年的恶性肿瘤中白血病死亡率居首位。

二、我国儿童白血病发病情况根据历年我国各地调查资料，白血病的发病率以每10万人口计算，上海为2．64—3．65，天津为2．85—4．33，平顶山市为3．5—7．09。

从这些点的调查资料看，我国的发病率低于欧美而与亚洲国家相近。

儿童占我国人口30％左右，按此计算每年至少有10000个新发病例。

我国儿童白血病中急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)约占70％，髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)约占25％，其余为一些少见类型。

三、病因与发病机理(一)白血病病因随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学的研究发展，人类对白血病的病因、发病机理有了更深刻理解。

迄今为止研究认为电离辐射、化学物质包括某些药物、病毒等是引起白血病的主要原因。

某些先天性疾病如21一三体病、先天性睾丸发育不全症、范可尼氏贫血等，发病率均显著高于正常儿童，提示胎内染色体畸变是诱发本病的原因之一。

病毒与白血病间的关系研究得较为深入，目前已先后从患病动物中分离出小鼠、猫、牛、长臂猿等白血病病毒，所有这些病毒都属于C形逆转录病毒(retrovirus)。

1980年日本学者从日本成人T细胞白血病的细胞中首次分离出成人T细胞白血病病毒(adult T-cell leu-kemia virus，ATLV)，也属于C型逆转录病毒，1983年统一划为人类T细胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus)—I型内，由此提供了病毒诱致人类白血病的确切证据。

(二)白血病的致病机理l、细胞癌基因与病毒癌基因病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机理并未完全清楚。

细胞的增殖、分化、和衰老死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。

现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者称为病毒癌基因(virus oncogene)。

细胞癌基因原是正常基因的成员，他们在细胞增殖、分化、衰老死亡进程的一定时期起作用，并受内在机制的调节和节制，当这些基因异常激活转为肿瘤基因时，就具有了致癌活性。

研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反复感染宿主过程中由宿主细胞的DNA片段通过重组插入到病毒基因组中的。

2、癌基因的激活细胞癌基因异常激活转化为癌基因，是通过基因DNA结构的改变和调控失调获得的。

这些包括：①点突变：基因DNA链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变，例如癌基因Fas就是由细胞癌基因ras突变而来；②染色体重排：由于染色体易位、倒位、缺失等改变导致基因或其调控区DNA 结构和序列改变是癌基因激活的常见方式。

典型的例子是Ph染色体的形成，它是t(9；22)(q 34；q 11)易位形成，即9号染色体上细胞癌基因c-ABL易位到22号染色体上断裂处并形成BCR／ABL融合基因而激活；③基因扩增：这些基因可复制成多套拷贝，其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体，部分可再次整合进染色体，因此蛋白产物增加，并可能使细胞恶性转化。

3、关于抑癌基因近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今报告的人类抑癌基因有RB，p53，pt6，WTI等近十种。

由于基因的突变、缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。

4、病毒癌基因的致癌机理诱发动物和成人T细胞白血病的病毒几乎都是C型逆转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的RNA为模板在逆转录酶和DNA多聚酶作用下合成了双链前病毒DNA，并进一步整合进宿主细胞的DNA中。

病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化，也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期，当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤。

新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了HTLV-1型病毒的致癌作用，即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子，该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因，例如诱导白介素2(1L-2)及其受体合成增加，进而促使T细胞恶变。

5、关于细胞凋亡凋亡(apoptosis)是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径，当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞恶变。

凋亡涉及到一系列的基因调控，促进凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL 等。

凋亡理论的提出不仅为了白血病病因学和发病机理研究开辟了新领域，而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路。

现知许多治疗白血病的药物如阿霉素、顺铂、依托泊甙、防线菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡。

四、急性白血病的临床表现白血病由于恶性细胞克隆无节制地不断增殖，结果引起骨髓衰竭和全身组织器官受浸润，由此产生了临床一系列的症状和体征。

目前认为造成骨髓衰竭的原因之一由于大量增殖细胞在空间上挤占了骨髓腔，另外由于白血病细胞能产生一些体液抑制因子如酸性同种铁蛋白(isoferritin)等也抑制正常造血细胞的增殖。

(一)起病小儿急性白血病半数以上病例急性发病，少数病儿缓慢起病。

(二)贫血贫血出现早且进行性加重，多为正细胞正色素性。

贫血主要由于红细胞生成受抑，此外骨髓内红细胞无效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。

(三)出血大部分急性白血病病儿有不同程度的出血。

通常AML较ALL出血为重，尤其是M3的治疗初期易并发弥散性血管内凝血而致命。

血小板的质和量的改变是出血的重要原因，肝脏受浸润后I、Ⅱ、Ⅲ因子生成不足、毛细血管受损后通透性增加均可加重出血。

(四)发热与感染ALL患儿发病时发热较ANLL患儿多见，急性白血病本身多不发热或仅有低热，凡热度>38．5℃以上者应高度疑有感染。

热型多为不规则，热度高低不等，随感染部位及程度而异。

(五)白血病细胞浸润特征白血病细胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通过血液循环几乎可以浸润全身所有的组织器官。

淋巴结及肝脾肿大是病儿常见的就诊原因之一，不同类型的白血病肝脾受浸润的程度不同，通常ALL较ANLL显著。

在ALL中又以T细胞性急淋(T-ALL)及成熟B细胞急淋(B-ALL)更明显。

肝脾淋巴结肿大的程度表明机体的肿瘤负荷量，是临床用以判别复发危险度的指标。

中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病(TL)可发生于发病的初期或复发时。

CNSL以浸润软脑膜为主，临床出现颅内压增高、颅神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪等。

睾丸受损主要表现为无痛性、硬性结节状肿大。

髓外白血病防治的成败，决定整个治疗计划的成败，应高度重视。

骨和关节疼痛是白血病细胞浸润骨膜、关节及骨皮质所致。

小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。

此外心、肾、肺、胸膜、皮肤粘膜等都可侵犯，但是不同类型的白血病表现有所不同，如急性单核细胞白血病常有齿龈增生、出血和溃疡；急性粒细胞白血病易见到眼眶周围的绿色瘤，先天性白血病常有无色、青灰或紫红色的白血病浸润结节。

五、实验室检查(一)血象急性白血病患儿血象通常表现为血小板计数(BPC)降低、血红蛋白(Hb)降低，白细胞计数(WBC)约半数以上增高，余可正常或降低。

WBC升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。

WBC降低者血中不易见到白血病细胞，又称为非白血性白血病(aleukemic leukemia)。

(二)骨髓象初诊急性白血病患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。

至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例≥30％方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例，由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停止于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为“裂孔”现象。

AML中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer小体，在与ALL的鉴别中有一定价值。

(三)X线表现急性白血病的X线多为非特异性，胸片常有肺门淋巴结肿大，白血病浸润肺时可见斑状影。

T-ALL常有纵隔肿块影。

骨X线常显示骨质疏松和脱钙，有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征，长骨干骨骨骺出现密度降低的横纹带称为白血病线。

(四) 糖皮质激素受体(glucocoticoid receptor，GCR)测定几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素，但是治疗结果并不一致，研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系，也与预后有很大关系。

常用的方法有受体放射配基结合分析法等。

(五)其他白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查，投射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明显减低，在T—ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明显增高，因而有一定鉴别意义。

六、白血病的诊断与鉴别诊断临床上出现典型的症状、体征、外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞≥30％，此时诊断急性白血病并不困难。

若是发病初期症状、体征并不典型，外周血也不见原幼细胞，此时诊断有一定难度，应与下列疾病进行鉴别诊断。

(一)类白血病反应末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5％以上的幼稚细胞，易与白血病混淆，但该病常有原发病，碱性磷酸酶积分明显增加，无染色体改变。

(二)再生障碍性贫血本病临床有贫血、出血、发热、全血象降低，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝脾淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。

(三)恶性组织细胞增生症本病是单核—巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热、贫血、出血、肝、脾和淋巴结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。

外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPC下降，WBC降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。

骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。

该病缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。