阿帕替尼作用机制
高度选择性VEGFR-2抑制剂 通过抗肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用
阿帕替尼分子式
细胞毒作用低，体外多种肿瘤细胞及正常
细胞增殖抑制IC50>10 μM
阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制
激酶
阿帕替尼
索拉菲尼
IC50（nM）
舒尼替尼
帕唑帕尼
VEGFR-1
70
--
Linifanib
卡铂和紫杉醇联合Linifanib或安慰剂治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌患者随机、对照II期试验
安慰剂+卡铂 6×AUC d1 q21d/紫 杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=47）
IIIB/IV期非鳞 状细胞非小细
胞肺癌患者 （n=138）
R
Linifanib 7.5mg qd+卡铂 6×AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d
• IIIB/IV期或复发性非
小细胞肺癌患者
R
• （N = 960 ）
主要研究终点：OS
舒尼替尼 37.5 mg /天+ 厄洛替尼150 mg/天 (n=480)
安慰剂+ 厄洛替尼150 mg/天
(n=480)
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
次要研究终点PFS
舒尼替尼联合厄洛替尼与单用厄洛替尼相比不能增加小细胞肺癌患者的总生存期
2021/3/10
VEGF
可溶性 VEGFRs (aflibercept)
P
P
P
P
VEGFR-1
P
P
P
P
VEGFR-2
内皮细胞
抗VEGFR 抗体 (ramucirumab)
Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.
Grade ≥3
42 ( 46.2%） 46 ( 50.6%) 30 ( 33.0%) 12 (13.2%) 18 ( 19.8%) 14 ( 15.4%) 18 ( 19.8%) 15 ( 16.5%)
21 ( 23.1%)
4 ( 4.4%) 2 ( 2.2%) 4 ( 4.4%)
0 3 ( 3.3%) 2 ( 2.2%) 1 ( 1.1%) 2 ( 2.2%)
（n=44）
Linifanib 12.5mg qd +卡铂 6×AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d
（n=47）
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
生存与 安全性随
访
2021/3/10
中位PFS
安慰剂
5.4个月
Linifanib 7.5mg 8.3个月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰剂）
Ramucirumab+多西他赛 vs. 多西他赛
Ramucirumab+多西他赛 vs. 多西他赛
总生存期 (OS)
无进展生 存期 (PFS)
总生存期 (OS)
无进展生 存期 (PFS)
PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月； HR 0.66 (95% CI 0.57–0.77); p<0.001 OS: 12.3 月 vs. 10.3 月 HR 0.79 (95% CI 0.67–0.92); p = 0.003 PFS: 9.2 月 vs 6.5 月 HR 0.40 (95% CI 0.29–0.54) p<0.001 OS：24.3 月 vs. 17.7 月 HR 0.68 (95% CI 0.50–0.93) p=0.0154 PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 HR 0.76 (95% CI 0·68–0·86); p= 0.002 OS：10.5 月 vs. 9.1 月 HR 0.86 (95% CI 0·75−0·98); p=0·023 PFS: 5.2 月 vs. 4.2 月 HR=0.83 (95%CI:0.59-1.16) OS：15.1 月 vs. 13.9 月 HR=0.77 (95%CI:0.48-1.24)
尼达尼布-LUME-lung 1研究
多西他赛加尼达尼布对比多西他赛加安慰剂二线治疗非小细胞肺癌的随机、双盲、对照III期试验
• IIIB/IV期或复发性非小 细胞肺癌患者（根据组 织学，ECOG评分，贝
Nintedanib 200 mg, Bid, D2-21 +多西他赛 75 mg/m2, D1, q3w （N = 655）
研究关键结论：
明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月 2021不/3/1良0 反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度
阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS
P=0.0001
P=0.0195
入组患者： 既往化疗≤3线且TKI用药 时间>30天
抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法
诱发新生血管
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
血管
新生血管向肿瘤供养
血管
阻断血管生成
血管
癌细胞通过血管扩散
2021/3/10 Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.
抗肿瘤血管生成示意图
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
（N = 924 ）
凡德他尼 300mg/天 +BSC (n=617)
安慰剂+BSC (n=307)
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
主要研究终点：OS
次要研究终点PFS
主要研究终点OS未达到凡德他尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终
2021/3/10
Jin Soo Lee et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1114-1121.
主要研究终点OS未达到索拉非尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终
2021/3/10
https:///ct2/show/NCT00863746?term=Sorafenib+NSCLC&rank=18
舒尼替尼- SUN1087研究
舒尼替尼加厄洛替尼对比安慰剂加厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究
伐单抗的使用和脑转移 R
瘤情况分层）
安慰剂 Bid, D2-21
• （N = 1314）
+多西他赛 75 mg/m2, D1, q3w
（N = 659）
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
2021/3/10
欧盟委员会已批准Nintedanib联合多西他赛用于肺腺癌二线治疗
Martin Reck, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 143–55.
2021/3/10 Giorgio V. et al. J Clin Oncol 2012 JUN 10; 30(7): 2070–2078.
凡德他尼- ZEPHYR研究
凡德他尼对比安慰剂对既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期试验
既往接受过EGFR-TKI治疗 的晚期非小细胞肺癌患者 R
2021/3/10
试验设计
阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅱ期临床研究
采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计
• （EGFR-TKI、化疗） 二线或二线以上治 疗失败
• 具有可测量的病灶
• ECOG 0 -1
(N=136)
随机
安慰剂 模拟片 PO QD (N=45)
2 ( 2.2%)
4 ( 8.9%) 10 ( 22.2%)
1 ( 2.2%) 0
4 ( 8.9%) 3 (6.7%) 1 ( 2.2%)
0
4 ( 8.9%)
次要研究终点：无进展生存期（PFS) ，客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），至疾病进展时间（TTP）
OS
PFS
试验组 8.2m
2.8m
p=0.47
p<0.01
对照组 8.3m
1.4m
ORR
4.9% p<0.01
0.9%
DCR
TTP
47.1%
2.9m
p<0.01
p<0.01
26.7%
1.4m
索拉非尼单药3/4线治疗非鳞非小细胞肺癌III期临床研究
• IIIB/IV期或复发性非
小细胞肺癌患者
R
• （N = 703 ）
索拉非尼 400 mg bid+BSC (n=350)
安慰剂+BSC (n=353)
主要研究终点：总生存期 （OS）
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
治疗直至PD 或不可耐受
的毒性
阿帕替尼 750mg PO QD (N=91)
主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)
次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率
2021/3/10
（DCR），安全性等
阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者PFS
与安慰剂对照组对比，试验组 的中位PFS延长了2.8个月
主要不良事件（发生率≥10%）
高血压 蛋白尿 手足综合症 口腔黏膜炎 疲劳、乏力 头痛 ALT、AST 总胆红素 恶心、呕吐