畸形Biblioteka 形婴儿家沙立度胺）
氯碘喹
20世纪60年 亚急性脊髓
代
视神经炎
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘
代
膜综合症
20世纪70年 婴儿心脏畸
代
形
20世纪80年 代
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100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件
时间
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80
美辛
年代
主要毒副 反应
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
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三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。
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一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
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影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-
15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和 人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培 育、健康动物与疾病人群
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第二节 临床前药物毒理学评价的内容
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新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘
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全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
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一般药理学研究
次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作 用机制。
安全药理学（safety pharmacology）治 疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。
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中华人民共和国药品管理法
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中华人民共和国药品管理法实施条 例
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药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物 注册分类及申报资料要求
附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求
附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求
附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求
附件5：药品再注册申报 资料项目
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一、背景
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Malformation
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Teratogenicity (Thalidomide)
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Teratogenicity (Thalidomide)
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“药害事件”（一）
事件
时间
主要毒副 后果 反应
影响范围
“反应停”
20世纪60年 婴儿海豹肢 8000多名畸 德国、英国等欧洲国
（ Thalidomide， 代
膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
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新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织 代表于1981年通过了GLP规范。
我国于1993年12月由国家科委发布了 《药品非临床研究质量管理规范（试 行）》，2003年8月6号国家食品药品管 理局再次修订发布。
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GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。
硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
药学进展
新药的安全性评价 (The Safety Valuation for New Drug)
饶勇
E-mail:raoyong23@
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主要内容
第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临
的问题
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第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短 期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
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特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验 （致畸试验）；围生期毒性试验
药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验
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第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题
一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性
执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
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局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验
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特殊毒性研究
致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物 体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验