TAF
TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的前药。 TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESl 在肝脏中是高表达的，所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的 靶向作用1。
1 Murakami E，et a1．Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：3563—3569．
尿
2014 一线 长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生
当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降， 尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏， 骨密度下降
1. Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.
餐前餐后 餐前餐后
均可
均可
餐前餐后 均可
空腹服用 （餐前或 餐后至少
2h）
进食导致 吸收延缓
Cmax AUC
与食物同 服
生物利用 度可增大
约40%
与食物同 服
随高脂肪 餐给与， 暴露量增
加65%
三、疗效比较
短期治 疗（4852周）
HBeAg阳性
HBV DNA 转阴率
LAM
36-44
LdT
60
ETV
二、药代动力学比较
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
体内活 拉米夫定 替比夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替诺福韦 二磷酸替 性成分 三磷酸盐 三磷酸盐 二磷酸 三磷酸盐 双磷酸盐 诺福韦
达峰时间 （h）
1
1-4
0.58-4 0.5-1.5
1-2
0.48
生物利 用度（%）
80-85
——
59
——
25
——
1 Goncalves J, Laeufle R, Avila C. Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the Novartis global database[J]. J Hepatol,2009,50:S329S330. 2 WANG M, DA Y, CAI H, et al. Telbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis B[J]. Inter J Clin Pharm,2012,34(3):422-425. 3 曾俊涛, 陈静, 郭峰. 替比夫定致横纹肌溶解症一例[J]. 海南医学,2010,21(23):133.
透析
既往核苷类似物暴露的患者，推荐TAF
患者eGFR<50 ml/min时，ETV应调整剂量； 肌酐清除率（CrCl）≥15ml/min的成人或青少年（年龄12岁以上或体重至少35kg）, 或CrCl<15ml/min 接受透析的患者，使用TAF无需调整剂量。
肌酐清除率＜15mL/min或肾脏透析患者不建议服用TAF
周围神经病及肌损伤
2009年起，不断有关于LdT相关周围神经病病例报道，相 关研究提示在LdT单药治疗患者中＜1%患者出现周围神经病表 现，而在LdT + pegIFN联合治疗患者中有15.7%患者出现相关 表现1。因此应该避免使用LdT与IFN制剂的联合治疗方案进行抗 HBV治疗。
据Matthew等报道，约0.5%的LdT治疗患者出现肌病2。肌 病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换 用ETV等其他NAs，病情可缓解。国内偶有LdT治疗出现横纹肌 溶解病例报道3。
67
ADV
13-21
TDF
76
长期治疗（2到8年）
LAM
——
LdT
56
ETV
94
ADV
55
TDF
98
ALT 复常率
41-72 77 68
48-54 68
58 70 80 77 ——
1 中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
半衰期 （h）
5-7
14
12
15
10
32
代谢清除
均不是CYP450酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通 过肾脏清除。
CYP3A4
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
用法用量
100mg 1/日
600mg 1/日
10mg 1/日
0.5-1mg 1/日
300mg 1/日
25mg 1/日
食物对口 服吸收 的影响
TAF(25mg)
TDF(300mg)
48周 HBV DNA＜29IU/mL
64%
67%
48周 ALT正常
72%
67%
96周 HBV DNA＜29IU/mL
73%
75%
另由一于项TA试F验在中药，代4动25力名学HB和eA药g-效e阴学性上的的患优者点随，机分使为得两其组给药剂量远远低 于TDF，因此，同属于核苷酸类的TAF安全性较高，对肾和骨骼的毒
1. European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2)370-398. 2. Terrault NA,et al.Hepatology. 2018 Apr;67(4)1560-1599. 3. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中国肝脏病杂志.2015;7(3):1-18.
临床试验数据显示： LAM：1年耐药率24% 5年耐药率70% LdT : 2年 HBeAg 阳性 25% HBeAg 阴性 11% ADV ：5年 HBeAg 阳性 42% HBeAg 阴性 29% ETV： 3年 日本 1.7% 香港 1.2% TDF: 2次Ⅲ期临床试验结果，单药治疗3年，未检测到相关耐药位点突变 TAF: Ⅲ期临床试验，用药3年无耐药发生
2017EASL指南不推荐TDF治疗骨病、肾功能不全患者
2017年EASL1更新：
针对某些特殊人群，优选ETV或TAF，而不是TDF*
1
年龄＞60岁
2
骨病
长期使用激素或其他降低骨密度的药物 有脆性骨折史 骨质疏松
eGFR＜60 ml/min/1.73m2
3
肾功能改变**
尿白蛋白＞30mg或中度蛋白尿 低磷血症(＜2.5mg/dl)
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
四、不良反应比较
核苷类药物 核苷酸类药物
LAM
ADV
LdT
TDF
ETV
TAF
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。
通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良 反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择 提供参考。
一、结构分类
嘧啶类 （L型核苷类）
嘌呤类
拉米夫定
嘌呤类（无环磷酸盐类）
2015 CHINA
2017 EASL
药物推荐
对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应 用ADV或TDF 对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗
需接受治疗的HBsAg阳性透析患者推荐使用ETV或TAF治疗
2018 AASLD
肾功能不全或具有骨病风险的患者推荐使用ETV或TAF治疗
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
活性维生素(Vit D3)
甲状旁腺激素(PTH)
上市 时间
2005
指南
血3
推荐
不良反应
(-)
Vit D3
——
长PT期H用药的患成者纤维应细(警F胞G惕F生肾-2长3功)因能子不-23全和低磷性骨病，特别是 范可尼综合征的发生
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
OAT-1,3
血
X MRP-4 尿
基底外层膜
顶膜
肾近曲小管细胞
肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，因此线粒体毒性导致的转运 蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1
核苷和核苷酸类药物不良反应总结
药物 LAM
上市 时间
1999
指南 推荐
—— 肌损伤
不良反应
LdT ETV ADV TDF
2007
——
有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品 与IFN-α 类合用时可致周围神经病，应列为禁忌
2005 2005 2014
一线 严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告
性较小。 48周 HBV DNA＜29IU/mL
TAF(25mg)