糖皮质激素快速起效的药理学机理
• 经典机制——基因组机制(genomic mechanism) •胞内受体(intracellular glucocorticoid receptor, iGR) •需要数日或周起效
• 非经典机制——非基因组机制(non-genomic mechanism) •膜受体(membrane glucocorticoid receptor, mGR)介导的特 异性作用 •快速起效, 可在数分钟内产生临床效应
甲强龙治疗ARDS的条件
• 应有明显ALI证据且FiO2≥ 50% • 无明显感染 • 应于7天后开始，不宜超过28天 • 无溃疡病史或活动性上消化道出血
不宜使用的情况
•需进行皮肤移植的烧伤 •妊娠患者 •AIDS •准备撤除生命支持者
Meduri GU, Headley AS, Golden E, et al. JAMA. 1998;280:159-165
地塞米松因对 HPA 抑制作用大，不推荐长期使用。 严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的
松（10～20mg/kg.d）或甲泼尼龙（2～4mg/kg.d）。无激 素依赖倾向者，可在短期（3～5d）内停药；有激素依赖 倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药， 并逐步减少激素用量。
•主要预后指标：主要预后指标为肺功能改善率及病死率， 次要预后指标为MODS及院内感染情况。
• 结果： 治疗组肺损伤明显改善，病死率 12% 对照组病死率 62%
Madura 1998
甲基强的松龙（甲强龙）具有良好的安全性
甲泼尼龙(甲强龙) 长疗程治疗对难治性ARDS的疗效
研究表明，长疗程甲泼尼龙(甲强 龙)可改善难治性 ARDS 患者的肺损伤 和 MODS 评分并降低病死率。
甲强龙 C6 位引进-CH3 (甲 基) 180 12~36 15 1~2 小时 5 1190
0 1.25-1.50 <20 0.5-6 弱
少 可以 琥珀酸钠盐
地塞米松 C9 位引进-F C16 位引进 –CH3 200 36~72 60~480
25 710
0 2.75 180 24-72 强
多 不行 磷酸盐
大量基础与临床研究已证实甲强龙对ARDS的作用
降低肺毛细血管通透性 ，减少渗出； 减轻肺间质水肿和透明膜形成所致的弥散障碍； 增加肺表面活性物质，降低肺表面张力； 减少肺泡萎陷所致的肺内分流； 抑制肺泡上皮和巨噬细胞，肺毛细血管内皮细胞凋亡； 降低各种促炎细胞因子水平。
糖皮质激素应用时机问题
目前大多主张在病程中晚期肺间质纤维化阶段应用 ALI /ARDS早期应用不能改善预后 但目前仍有推荐早中期就应用
甲泼尼龙（甲强龙） 长疗程治疗对难治性ARDS的疗效
•背景：目前尚无能显著改善ARDS病程的有效药物，ARDS的 病死率仍在50%以上。
•目的：确定长疗程甲强龙治疗对难治性ARDS患者肺功能及病 死率的影响。
包装
双室瓶
安瓿
氢化可的松
90 8~12 60 > 6 小时 1 100
2 1.25-1.50
强的松龙 C1,C2 位脱氢
200 12~36 1~2 小时
4 220
1 1.25-1.50
强
强
不行 琥珀酸钠盐 , 醋 酸酯混悬液 安瓿
不行 磷酸盐 , 醋酸 酯混悬液 安瓿
按效应分类
中效
长效
短效
中效
说明 : 甲强龙 C6 位引进 CH3 的目的是为了增强其抗炎作用,且其脂溶性亦得到明显提高
•设计：随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验。
•地点：4个医学中心的内科监护病房（MICU）。
•参加者：24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分
（LIS）无改善者。
Madura 1998
甲泼尼龙(甲强龙) 长疗程治疗对难治性 ARDS 的疗效
•药物干预：16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受 安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天 2mg/kg，连续用药 32天。
甲强龙的临床应用
浙江大学医学院附属儿童医院PICU 张晨美
目录
一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点 二、 GCs 的药理作用 三、GCs在部分疾病中的应用 四、GCs使用基本准则
一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点
糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）基本结构为甾 核（类固醇），非常简单，但作用谱十分广泛，为什么？
• 起效迅速，静脉给药5分钟内即达血药浓度峰值 • 与糖皮质激素受体亲和力最强，药物的有效治疗浓度高 • 抗炎作用强，为氢化可的松的 5 倍 • 血浆半衰期适中，体内不蓄积，减少全身副作用的发生，对 HPA
轴抑制弱 • 短程大剂量冲击治疗其副作用与安慰剂相比无统计学差异 • 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留少 • 可隔天使用(Alternate-day therapy, ADT) • 剂量调整方便(药品分割线）
危重度哮喘 －甲强龙静脉使用 2~4mg/kg.d q6~8h 使用 2~3 天 症状改善后改口服治疗：1mg~2mg/kg.d /天 ×7~ 10天 － 琥珀酸氢化可的松 5 ~ 10mg/kg.d q6~8h ×2~3天
2.
ARDS
ARDS的主要治疗方法
针对病因治疗（需要应用糖皮质激素） 呼吸支持治疗 体液管理 药物治疗：肾上腺皮质激素治疗（全身和局部的炎 症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制）
单核巨噬 细胞系统 （慢性）
炎症介质 [ TNF-α、IL-1~6
IL-8、生长因子 ]
胶原物质增多 纤维组织增生
阻断趋化 因子、阻 断刺激
降低黏附、 稳定溶酶 体膜、阻 断释放
阻断合成 抑制释放 降低活性
抑制扩张、降低通 透性、抑制成纤维 细胞和胶原成分
2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物
6-甲基强的松龙 肺组织等浓度增加
二、 GCs 的药理作用及甲基强的松龙特点
1.抗炎作用
感 激活
染
或 非 感
趋化因子
NCF LCF
染 ECF
因
素 刺激
血管通透性增强
PMN 炎 症 介 质 局部组织充血水肿
（急性） [ 组胺、TXs、LTs、 炎细胞侵润
PGs、PAF、TNF-α、
IL-1、4、13 ]
ALI/ARDS 诊断和治疗指南（2006 草案） 中华医学会重症医学分会
糖皮质激素既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没 有治疗作用。
对于过敏原因导致的ARDS病人，早期应用糖皮质激素 经验性治疗可能有效。
＜20
180
肺部分布
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2.5
5
7.5
10
血浆药物浓度 ng/尿液药物浓度 ug
强的松龙
12.5
15
甲强龙
治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度 是等剂量强的松龙药物浓度的5倍
Vichyanond, 1989
甲泼尼龙（甲强龙）治疗具有良好的安全性
并发症 *
高血糖 消化道出血 继发感染 高血压 精神障碍 其他副反应
三、GCs在部分疾病中的应用
1.
中华医学会《哮喘防治 指南》还指出：
－地塞米松由于血浆和组 织中半衰期较长，对HPA 轴抑制时间长，故应尽量 避免使用
激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入 、口服和静脉应用等。吸入为首选途径。
口服给药：适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂 量吸入激素治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的 序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼 松龙或甲泼尼龙等）。
12Mid. 8AM
4PM
12Mid.
8AM
血浆17-羟类固醇 ug/100ml
正常分泌
外源激素使用后
常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较
长效激素－地塞米松
24 Hour day period night 20 15 10 5 0
24 Hour day period
night
8AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid. 8AM
安慰剂组(N＝111) 激素 2 周组(N＝80) 激素 8 周组(N＝80) P 值
4(4)
14(18)
10(12)
0.002
5(5)
0
3(4)
0.21
19(17)
12(15)
18(22)
0.73
4(4)
6(8)
4(5)
0.33
3(3)
5(6)
2(2)
47
16(14)
18(22)
21(26)
0.04
静脉应用甲泼尼龙治疗支气管哮喘发作的优势
• 达峰快 — 15分钟即达血浆峰值浓度 • 起效迅速 — 1小时即可发挥疗效 • 盐皮质激素作用弱 • 肺脏的亲和力强 • HPA抑制时间短—短期使用对肾上腺皮质功能无
显著影响 • 快速缓解支气管痉挛及水肿 —改善通气 • 显著减少哮喘的复发率、住院率、节省医疗费用
OH
17 16
19
6
强的松龙
3
O
OH
11
CH3
9
19 F
2 CH2OH
1
20 C=O CH3
OH
17 16
6
地塞米松
6-甲基强的松龙（甲泼尼龙）分子结构及特点
HO
11 19
3
O
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O