基因与疾病姓名：SJ摘要：人类的很多疾病都是由于人体的基因发生的错误而引起的，对“错误”的基因进行诊断，并加以校正或置换，可以从根本上达到治疗疾病的目的。

本文主要介绍了基因与疾病的关系，疾病基因的诊断及其治疗的对策。

关键词：基因疾病基因诊断治疗1 基因概述1.1 基因的认识弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森对DNA分子为双股螺旋结构的阐明，将人类生命科学的研究带入了一个新时代——基因时代，为基因医学和基因组的研究奠定了基础，推动了生物医学进一步发展，对健康衰老和疾病的认识也引入到分子水平。

基因是遗传信息的物质载体。

蕴含支配生命活动的指令和构成生物体的信息。

所有生物体的生命活动，都直接或间接的受到基因的控制。

人类的许多疾病都与基因有关。

基因的分离，表达和克隆是目前功能性基因研究的热点。

对人类基因的认识、定位和测序分析被认为“大科学”，近年来国际上提出的“生物学中的星球大战”就是要利用体细胞遗传学方法和电子计算机技术，认清人类染色体的30亿(bp)DNA的信息顺序，从而把握“生命的蓝图”，基因对医学各生命科学的发展极具现实意义[1]。

1.2 基因与蛋白质的合成基因决定着蛋白质的合成，而蛋白质决定代谢作用，代谢作用则决定各种生物性状。

DNA链是由许多单核苷酸(A腺嘌呤、C胞嘧啶、T胸腺嘧啶、G鸟嘌呤)按一定顺序连接排列而成的一条长链。

在翻译蛋白质时，每三个核苷酸决定蛋白质的一个氨基酸。

因此从已知的DNA的核苷酸的排列顺序或蛋白质多肽链氨基酸的顺序，都可以推断出对方的组成。

1.3 基因的研究方法HGP(人类基因组计划)的近期目标主要是测定人类基因组全序列。

而人类基因组DNA由四种核苷酸按一定的顺序排列而成，DNA所含核苷酸的总数为30亿对，如此庞杂的序列顺序如何能一个一个地测定排列出来，确是一项浩大的工程。

然而科学家想出了一整套办法，建立了许多测定的方法和手段。

先按不同尺度把人类基因组分成若干大的区域，每个大的区域再分成小区域，小区域再切成若干片段，然后把每个小片段的序列测定后排接成小区域，由小区域序列排接成大区域，再把大区域序列排接成全序列。

简单地说就是将长长的DNA分成许多许多片段，再一个片段一个片段的测定，结果出来后再将这些片段的DNA序列依次连接起来，这样就得出了整个DNA的全序列[2]。

2 基因与疾病的关系在人类的疾病中，由遗传因素或主要由遗传因素决定的疾病，称谓遗传病。

根据临床统计，25%的生理缺陷、30%的儿童疾病和60%的成年人疾病都是由遗传病引起的。

而人类遗传病据报道有5000种，大部分是单基因缺陷造成的。

机体是一个复杂的动态性的平衡系统，每一个基因对机体的正常功能的影响都是复杂的，任何一个基因的变化都会导致多种症状的发生。

由于这些疾病病因复杂而且发生在遗传物质水平，用传统的治疗方式很难达到根治的目的[3]。

单基因遗传病是由基因组某个基因座(Locus)上存在致病基因而引起的，如：地中海贫血、血友病、白化病等。

另一些疾病则是由多个基因座位存在有缺陷基因，这些缺陷基因相互协同作用所致。

在许多情况下，这些缺陷基因还需要一定的环境因素参与，才能致个体发病，这一类疾病称谓多基因遗传病，如：高血压、糖尿病、冠心病、肿瘤等等。

基因疾病的发生往往由于基因缺失、突变、错位或外来基因(或DNA片段)插入所引起，导致疾病症状发生的直接原因往往是基因控制的产物发生改变所致。

基因产物(蛋白质、酶)的一级结构，二级结物、三级结构或四级结构的改变都可引起疾病[4]。

3 基因及其诊断人类基因组则是指人的24条染色体(22条常染色体和X、Y 2条性染色体)上全部DNA 所携带的遗传信息的总和。

人体基因按功能大致可分为：结构基因是编码蛋白质多肽链，又称蛋白质基因功能基因、调节基因对结构基因表达起调控作用，如核小分子RNA 基因。

编码核糖体RNA(rRNA)和运输RNA(tRNA)的基因。

临床医生和生物学家对基因与疾病的关系进行了大量的研究。

取得了重大进展，并逐步形成了基因病这一新概念。

诺贝尔生理学与医学奖获得者杜伯克一段通俗的话：“人类的DNA 序列是人类的真谛，这个世界上发生的一切事情都与这一序列息息相关．包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因直接或间接有关”。

根据上述概念，基因遗传疾病一般分为单基因遗传病，多基因遗传病和获得性遗传病。

单基因遗传病是由染色体上单一基因位点的等位基因变异而引起的，这些疾病在家系中一般会代代遗传，并符合常染色体显性、隐性和性染色体规律。

如地中海贫血、多指症、亨延顿氏舞蹈病为显性致病基所致；侏儒症、先天性聋哑、白化病、早老症则是隐性致病基因引起；血友病、自毁容貌综合症、睾丸女性化综合症等都是由X染色体上的致病隐性基因导致的。

多基因遗传病是由一个以上的基因引起的。

如高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病、风湿痛等。

这些基因之间可以相互作用，同时也受生活方式、饮食结构、自然环境等多种因素的影响。

发病机理相当复杂，多基因遗传病对人娄健康及社会家庭的危害极大。

事实上，人体内外环境因素的变化对基因结构、表达和基因功能的改变所产生的影响是不容忽视的。

在人类疾病中，绝大多数都是由环境因素与遗传因素相互作用而引起的，尤其是心血管疾病和肿瘤病，环境因素是致病的重要方面。

在人体内外环境变化的条件下，可能就会显示出它们的功能，应该说，它们是环境“诱导基因”。

研究这些基因，对于进一步认识人类的疾病有着十分重要的意义。

近年来，随着人类基因研究的不断深入，基因诊断己取得了一定的进展基因诊断并不是单一的技术，它要涉及一系列用以判断细胞里有无致病基因以及这些基因的获得能力的办法。

通过基因诊断，已经发现了人类的很多基因疾病[5]。

4 基因疾病的治疗4.1基因治疗简史：1962年Szybalski等用人类DNA去转化人类细胞，发现Ca2+有刺激DNA转入细胞的作用，为人工转移遗传物质迈出第一步。

1967年Nirenberg 提出遗传工程空用于人类基因治疗。

1968年Burnett等用DEAE协同转移的方法将病毒DNA导入培养细胞。

1972年Grahant等对磷酸钙介导的DNA转移过程进行了详细的研究，使这一技术得到普遍接受和应用。

70年代初 Graessman 和Dicumak奠定了用显微注射法转移基因。

1973年美国科学家和几名医生在德国进行了首次基因治疗实验。

病人是一对体内缺乏一种稀有酶的姐妹研究人员将一种携带有可使病人本身的酶分泌恢复正常的病毒-肖普化乳头瘤病毒注入患者体内。

实验无疗效也无副作用。

1980年美国医生对两名严重β地中海贫血患者进行基因治疗，但也未能获得成功。

到1988年，科学家在改进目的基因载体、转染技术和选择合适的病种方面进行了大量的研究，在动物身上进行了大量的基因转移和基因标记实验，为基因临床应用奠定了理论基础。

1988年美国国家卫生研究院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）首次批准将标记基因导入肿瘤浸润淋巴细胞的实施方案。

其结果对病人无害作用。

基因治疗逐渐解禁。

1990年RAC又批准治疗腺苷脱氢酶（ADA）缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）素瘤病人的临床实施方案。

1990年9月研究人员把腺苷脱氢酶基因转入淋巴细胞中，经过培养把淋巴细胞转入患者体内，其症状明显的缓解，治疗获得成功。

1991年Rosenberg对50名黑色素瘤晚期患者进行了基因治疗。

他们把外源的肿瘤坏死因子转入肿瘤浸润淋巴细胞，结果TIL能集中在肿瘤所在部位杀死肿瘤细胞，治疗取得实验效果。

在1991年中国复旦大学的研究人员进行了"成纤维残暴基因治疗血友病B"项目，此外还开展了针对肿瘤和血液病的基因治疗。

前几年，顾健人院士将基因治疗分为三个阶段：一是准备期（1980年～1989年）。

这个阶段中，科学家们在临床前研究方面进行了大量工作，同时也在舆论上做了很多准备。

二是狂热期（1990年～1995年）。

随着1990年9月基因治疗的第一例应用获得了成功，带来了医学生物学领域的一片狂热，但由于一些关键技术还没有解决，在临床应用中碰壁是必然的。

三是理性期（1996年之后）。

在对过去几年基因治疗临床试验进行初步评估的基础上，提出必须对基因治疗的关键问题组织研究，使基因治疗从狂热转入理性化的正常轨道[6]。

4.2基因治疗：基因治疗是当代医学和生物学的一个新的的研究领域，它试图从基因水平调控细胞中的缺陷基因表达或以正常基因矫正、替代缺陷基因，达到治疗基因缺陷所致的遗传病、免疫缺陷或因癌基因的激活或抑癌基因的失活所致的肿瘤等疾病，即与基因相关的疾病。

广义上讲基因治疗就是向目的细胞引入具有正常功能的可表达的基因，从而修正由于基因缺陷而造成的遗传病[7]。

基因治疗就是用正常的或野生的基因校正或置换错误(致病)的基因或补偿基因产物数量不足，即将目的基因导入靶细胞后与宿主细胞内的基因整合，成为宿主遗传物质的一部分。

通过目的基因的表达产物起到对疾病的治疗作用。

4.3基因治疗主要的四大策略：1)基因置换：将致病基因整个换以正确基因，使之得到永久更正。

2)基因修正：将致病基因的突变碱基序列纠正，正确部分予保留。

3)基因修饰：将目的基因导入病变细胞或其它细胞，目的基因的表达产物补偿病变基因丧失的功能。

4)基因失活：用反义技术封闭有害基因的表达。

基因治疗的程序因人因病而异，一般程序为：目的基因到克隆到载体上再导入靶细胞再输入体内通过基因表达而治疗疾病，目的基因来源于人工合成、PCR扩增、cDNA 基因文库和基因克隆等。

采用物理学及化学融合方法(如电穿孔、磷酸钙沉淀)、病毒载体法和直接注射(如显微注射、基因枪)将目的基因导入靶细胞。

通常利用体细胞如淋巴细胞、血液细胞、骨髓细胞、肝细胞、心肌细胞等作靶细胞，伦理法则不允许将生殖细胞如精细胞、卵细胞以及受精卵用作靶细胞。

现在，基因治疗己由实验室研究进入临床应用阶段，美国1993年一年，用基因治疗的病人超过140人，随着基因治疗的不断深入，基因治疗必将日益广泛，为人类疾病的治疗带来美好的前景。

世界各国尤其是发达国家都十分重视对基因病的病理研究和临床治疗。

我国人口众多．疾病谱系丰富．地域广阔，人群隔离度高，对基因病的研究有十分有利的条件。

进一步加大基因病研究的力度．不但可以改善我国人民的整体健康状况，提高国民身体素质，而且可以为我国的基因病研究在国际上赢得一席之地[8]。

5 基因治疗的问题目前基因治疗尚存在很多根本性的问题：1. 许多基因缺陷病的早期诊断还有困难。

2. 基因载体本身及外源基因的随机整合问题，即基因治疗中治疗基因的定向运输和定点整合问题。

这在体内直接转导基因中最关键的问题。

3. 导入基因的表达调控问题。

机体是一个非常精细的有机体稳态。