第31卷第3期济宁医学院学报2008年9月Vol131,No.3J O URNAL OF JIN ING M EDICAL COLLEGE Sep,2008人类线粒体病的遗传学研究及治疗进展郭岩1陈磊2高立1综述关晶1审校(1济宁医学院2济宁医学院附属医院)线粒体普遍存在于真核细胞的细胞质中,它是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。
线粒体是细胞核外含有遗传信息和表达系统的细胞器,其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,具有半自主性。
线粒体病(m itochondr i opa t hy)是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷,导致AT P合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病,因此,也被称为线粒体细胞病(m itochondr i a lcy topathy)[1,2]。
1线粒体基因组的特点线粒体基因组是一个环状双DNA,核酸序列和组成比较保守,人类的线粒体基因组由16569bp组成,其外环为重(H)链,内环为轻(L)链,除一段非编码区(D-loop区)外,均为编码区,共编码13个多肽、22个t R NA和2个r RNA[3]。
D-loop区是一大小约1000bp的调控区,其包含有重链复制起始点、保守序列节段、轻链启动子、重链启动子及终止结合序列等,几乎所有与m t DNA复制、转录和翻译相关的调控序列都位于该区。
2线粒体病的种类线粒体病是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷,使AT P合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。
m t DNA有很高的突变率[4],当一种突变产生时,细胞同时含有野生型、突变型二种m t DNA时,称为异质性。
异质细胞分裂时,突变和野生m t DNA随机分布到子细胞中。
经过很多代的传递, m t DNA表型向野生型或突变型m t DNA占优势方向漂变,这一过程称为复制分离。
随着突变型比例的增多,细胞获得能量的能力下降直到降低至阈值,即细胞或组织正常功能所必需的最小能量输出,超过这一点,就出现疾病症状[5]。
一般情况下,线粒体病患者会有以上的两个至多个病症,其中的一些往往同时发生,以至于我们把它们归类为某综合征[6]。
2.1肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维综合征(M ERR F)是由于m t DNA8344或8356发生了点突变造成的一种罕见的、杂质性母系遗传病,具有多系统紊乱的症状,包括肌阵挛性癫痫的短暂发作、不能够协调肌肉运动(共济失调)、肌细胞减少(肌病)、轻度痴呆、耳聋、脊髓神经退化等等。
患者肌纤维紊乱、粗糙,线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累,用Gom or iT r ichrom e染色显示为红色,称破碎红纤维。
M ER-R F病一般在童年初发,病情可持续若干年[7]。
2.2慢性进行性眼外肌麻痹综合征(K SS)病因尚未明确,50%有家族史,认为系线粒体肌病的一个亚型;也有人提到自身免疫或脂质代谢异常。
20岁前起技术的进展,期待更敏感、更特异的方法面世,这对于病理状态中细胞凋亡的研究将具有重要意义。
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K SS型表现为眼外肌瘫痪伴视网膜色素变性和/或心脏传导阻滞,身材矮小,智能减退,神经性难听,小脑性共济失调,多由m t DNA片段缺失造成。
2.3线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(M ELAS)m t DNA3243发生了点突变造成的疾病,患者多在5~15岁起病[9],儿童期发病较多。
表现突发的卒中样发作,如偏瘫、偏盲和皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛和呕吐等,病情逐渐加重。
CT和M R I可见枕叶脑软化,病灶范围与主要脑血管分布不一致,常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化;血和脑脊液乳酸增高。
2.4亚急性坏死性线粒体脑肌病(Le i gh)亚急性坏死性脑脊髓病又称为线粒体脑肌病,是一种进行性神经变性疾病。
临床表现为不明原因的营养不良及肝、胃肠疾病症状,进行性智力衰退及听力障碍,开始可有肢体无力、视力减退(视神经萎缩或皮质盲)、眼球运动障碍、眼震及抽搐等,病情恶化后呈木僵状态,肌强直阵挛,可因球麻痹及呼吸困难而死亡。
2.5线粒体DNA缺失综合征(M D S)通常在婴儿期发病,该病症导致肌肉无力和/或肝功能衰竭,脑损伤则非常罕见。
/懒散状0,喂食困难,发育迟缓也很常见,PEO和惊厥较少见。
2.6线粒体神经消化道脑肌病(M NG IE)发病年龄通常20岁之前,该病可导致PEO、上睑下垂症、四肢无力以及消化道(消化系统)症状,包括慢性腹泻及腹痛。
另一个常见症状是外周神经疾病(周围神经障碍症状,可导致感觉丧失及肌肉无力)。
2.7神经病、共济失调及色素性视网膜炎(MAR P)可导致神经疾病、共济失调以及色素性视网膜炎(视网膜恶性病变,导致视觉丧失)。
亦能导致发育迟缓、惊厥和痴呆。
2.8L eber遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病(LHON)是一种主要累及黄斑束纤维,导致视神经退性变的线粒体性遗传病。
本病由von G rae f e最早于1858年报道。
1871年,Leber s'收集了16个家庭中55例,并明确为一种独立的遗传性疾病;E ri ksen于1972年提出本病为线粒体m t DNA的突变所致;1988年W a-l lace等人在患LHON家族中鉴定出线粒体DNA第11778碱基对发生突变。
本病具有母系遗传和倾向于男性发病的特点,起病年龄一般为青少年时期[10],我国平均为20.2岁。
2.9P ea rson综合征Pearson综合征是一种发生于婴儿时期的OXPHOS疾病,主要影响骨髓,表现为严重输血依赖性大细胞性贫血,伴不同程度白细胞和血小板减少。