瞯内分泌代谢论坛瞯ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６６９９．２０１６．０２．００１基金资助：国家自然科学基金（８１５７０７９４）；上海市卫生计划委员会（２０１４ＺＹＪＢ０００９）；上海市科学技术委员会（１４ＪＣ１４０５０００）作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病科，骨代谢病和遗传研究室原发性肥大性骨关节病诊治进展章振林 张增 李珊珊 【提要】 原发性肥大性骨关节病（ＰＨＯ）是一种罕见的遗传性骨硬化症，临床表现以杵状指、头面部皮肤增厚及长骨骨膜增生为主。
近年来随着基因检测技术的迅速发展，ＰＨＯ的致病基因得以阐明，进而明确了前列腺素Ｅ２在其发病过程中的关键作用。
本文就ＰＨＯ的发病机制和诊疗进展做重点讨论，并结合临床研究发现为将来研究开拓新思路。
【关键词】 原发性肥大性骨关节病；前列腺素Ｅ２；发病机制；性腺激素ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙＺｈａｎｇＺｈｅｎｌｉｎ，ＺｈａｎｇＺｅｎｇ，ＬｉＳｈａｎｓｈａｎ．ＭｅｔａｂｏｌｉｃＢｏｎｅＤｉｓｅａｓｅａｎｄＧｅｎｅｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＵｎｉｔ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓａｎｄＢｏｎｅＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＣｌｉｎｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｈｅＳｉｘｔｈＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３３，Ｃｈｉｎａ【Ｓｕｍｍａｒｙ】 Ｐｒｉｍａｒｙｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ（ＰＨＯ）ｉｓａｒａｒｅｉｎｈｅｒｉｔｅｄｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｄｉｇｉｔａｌｃｌｕｂｂｉｎｇ，ｐａｃｈｙｄｅｒｍａａｎｄｐｅｒｉｏｓｔｏｓｉｓ．Ｉｎｔｈｅｌａｓｔｄｅｃａｄｅ，ｈｕｇｅｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｉｎｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｈａｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｃａｕｓｅｏｆＰＨＯ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｃｅｎｔｒｅｏｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰＨＯ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｐｒｉｍａｒｙｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ；ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｇｏｎａｄａｌｈｏｒｍｏｎｅｓ（ＣｈｉｎＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１６，３２：８９－９２） 肥大性骨关节病（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）以杵状指和管状骨骨膜增生为特征，按病因不同分为原发性和继发性两类。
继发性肥大性骨关节病（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ，ＳＨＯ）在临床上更为常见，约占９５％，主要继发于心肺疾病、恶性肿瘤或类癌综合征等。
ＶｏｎＢａｍｂｕｒｇｅｒ和Ｍａｒｉｅ分别在１８８９年和１８９０年阐述了继发性肥大性骨关节病与心肺疾病之间的关联，因此继发性肥大性骨关节病又称为ＰｉｅｒｒｅＭａｒｉｅ－Ｂａｍｂｅｒｇｅｒ综合征［１－３］。
原发性肥大性骨关节病（ｐｒｉｍａｒｙｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ，ＰＨＯ；ＯＭＩＭ１６７１００），又称厚皮骨膜增生症（ｐａｃｈｙｄｅｒｍｏｐｅｒｉｏｓｔｏｓｉｓ，ＰＤＰ），仅占５％，是一种主要累及皮肤和骨骼的常染色体隐性遗传病［３］。
１９３５年，Ｔｏｕｒａｉｎｅ、Ｓｏｌｅｎｔｅ和Ｇｏｌｅ首次将原发性肥大性骨关节病从继发性肥大性骨关节病中区分出来，因此原发性肥大性骨关节病又称为Ｔｏｕｒａｉｎｅ－Ｓｏｌｅｎｔｅ－Ｇｏｌｅ综合征［４］。
在遗传性骨骼疾病分类中，将原发性肥大性骨关节病归类为骨密度增加累及干骺端和（或）骨干一类的骨硬化症。
根据受累组织不同，临床上可以将原发性肥大性骨关节病分为３种亚型：（１）完全型（ｃｏｍｐｌｅｔｅｆｏｒｍ），表现为典型的杵状指、进行性皮肤增厚和骨膜增生（图１）；（２）不完全型（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｆｏｒｍ），表现为骨膜增生明显而皮肤增厚不明显；（３）非典型（ｆｒｕｓｔｅｆｏｒｍ），表现为皮肤增厚明显而骨膜增生不明显［５］。
该病在中国没有确切的发病率，虽然属于少见或罕见病，但是中国有庞大的人口数，根据我们骨质疏松和骨病科从２０１０年以来临床诊治患者量近百例来看，我国患病数应该不少［２，６－７］。
图１ ＳＬＣＯ２Ａ１纯合突变２３岁男性患者脸面皮肤、杵状指和关节膨大以及骨膜增厚表现 对于该病的发病机制，直到２００８年，英国Ｕｐｐａｌ等［８］利用几个近亲婚配家系，通过连锁定位方法，在原发性肥大性骨关节病家系中鉴定到ＨＰＧＤ基因纯合突变。
ＨＰＧＤ基因编码１５－羟基前列腺素脱氢酶［ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１５－（ＮＡＤ），ＨＰＧＤ］，是一种广泛表达于细胞内的前列腺素降解酶。
２０１２年，我们对原发性肥大性骨关节病家系先证者进行全外显子组测序，发现溶质载体有机阴离子转运家族成员２Ａ１（ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｆａｍｉｌｙ，ｍｅｍｂｅｒ２Ａ１，ＳＬＣＯ２Ａ１）基因纯合突变［９］，并在其他家系中得到了验证，在国际上首报了ＳＬＣＯ２Ａ１是该病的又一致病基因。
为此，人类孟德尔遗传病数据库（ＯＭＩＭ）依据Ｕｐｐａｌ和我们的研究发现，将原发性肥大性骨关节病分为：常隐１型（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ，ｐｒｉｍａｒｙ，ａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅ，ｔｙｐｅ１；ＰＨＯＡＲ１；ＯＭＩＭ２５９１００），由ＨＰＧＤ基因突变导致；常隐２型是ＳＬＣＯ２Ａ１基因突变导致（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ，ｐｒｉｍａｒｙ，ａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅ，ｔｙｐｅ２；ＰＨＯＡＲ１；ＯＭＩＭ６１４４４１）（ｈｔｔｐ：／／ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／６１４４４１）。
ＳＬＣＯ２Ａ１基因编码前列腺素转运体（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＰＧＴ），也叫前列腺素转运蛋白，是一种跨膜蛋白，负责将细胞外前列腺素，主要是前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＥ２）主动转运入细胞内［１０］。
体内前列腺素降解需要两个步骤［１１－１２］，第一步：前列腺素转运体将胞外前列腺素主动转运入细胞；第二步：进入细胞的前列腺素由１５－羟基前列腺素脱氢酶降解（图２）。
Ｕｐｐａｌ等和我们以及随后的遗传学研究［７－１０，１３－１５］均显示：编码前列腺素转运体的ＳＬＣＯ２Ａ１基因或编码１５－羟基前列腺素脱氢酶的ＨＰＧＤ基因突变均可导致前列腺素降解障碍，从而导致发病。
刚刚发表的２０１５年版遗传性骨骼疾病分类尚未将该疾病的致病基因修改为ＨＰＧＤ和ＳＬＣＯ２Ａ１［１６］。
图２ 前列腺素Ｅ２降解中ＨＰＧＤ和ＳＬＣＯ２Ａ１的作用示意图 前列腺素是一类全身广泛表达的具有多种生理作用的活性物质。
其作用极为广泛复杂，各类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用［１７］。
按其结构，前列腺素分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ等类型，人体绝大多数细胞均合成基础水平的各类型前列腺素，其中以前列腺素Ｅ２水平最高。
前列腺素的半衰期极短（１～２ｍｉｎ），除前列腺素Ｉ２外，其他的前列腺素主要经肺脏迅速降解，故前列腺素不像典型的激素，通过循环影响远距离靶组织的活动，而是在局部产生和释放，对产生前列腺素的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。
当ＨＰＧＤ基因或ＳＬＣＯ２Ａ１基因突变时，机体无法降解前列腺素，局部前列腺素水平显著升高导致原发性肥大性骨关节病之发生。
根据我们与其他学者近年对原发性肥大性骨关节病１型和２型患者ＰＧＥ２的检测，均发现ＨＰＧＤ或ＳＬＣＯ２Ａ１突变患者的尿ＰＧＥ２水平显著高于健康家庭成员及正常人对照组［７－９，１５］，这些证据支持ＰＧＥ２是导致原发性肥大性骨关节病的关键激素。
然而，其他类型前列腺素也是通过ＳＬＣＯ２Ａ１编码的前列腺转运体主动转运以及ＨＰＧＤ编码的１５－羟基前列腺素脱氢酶降解，因此其他类型前列腺素也可能参与导致某些特定表型的发生。
ＰＧＥ２的生物学作用主要取决于其在微环境中的浓度以及靶细胞的前列腺素Ｅ受体（Ｅ－ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＥＰｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）类型［１８］。
ＰＧＥ２在不同组织或细胞发挥不同作用［１７－２２］，在中枢神经系统，ＰＧＥ２参与体温调节、睡眠－觉醒活动以及痛觉过敏；在骨组织，ＰＧＥ２能促进骨形成和骨修复，成骨细胞中具有ＥＰ１－４，但ＰＧＥ２主要通过ＥＰ４起作用，部分借助于ＥＰ２；在皮肤组织，ＰＧＥ２促进角质细胞增殖，油脂腺、汗腺肥大。
血管舒张作用是ＰＧＥ２最重要的生理作用之一，通过这一作用，ＰＧＥ２参与胚胎着床和肾血流动力学的调节。
而且，ＰＧＥ２有收缩和舒张平滑肌细胞的功能，因此还参与分娩、血压控制以及胃肠蠕动等。
此外，ＰＧＥ２还参与胃肠道分泌和黏膜屏障功能的维持。
在炎症中，ＰＧＥ２参与了导致炎症症状的所有过程，ＰＧＥ２使动脉舒张和微血管通透性增加从而增加炎症组织的血流供应，并通过作用于炎症部位的周围感觉神经元产生痛觉过敏。
然而，ＰＧＥ２在调节免疫反应方面更加复杂。
ＥＰ受体敲除的小鼠模型研究显示，ＰＧＥ２不仅是一个促炎症介质，而且也有抗炎作用［２３］。
ＰＧＥ２在维持造血干细胞的稳态和增加干细胞的数量上均具有显著作用［２４］。
从上所见，不同类型前列腺素对不同组织不同细胞具有不同作用，因此前列腺素代谢障碍可引起全身多系统出现临床表型。
原发性肥大性骨关节病无论是１型或２型皆由前列腺素转运或降解的酶基因突变所致，使前列腺素在不同组织局部微环境中水平显著增高，ＰＧＥ２起关键作用，正是由于ＰＧＥ２对骨骼、皮肤和骨髓等多种组织具有明确的作用，随之出现“肥大性骨关节病”之不同系统的临床表现和症状。
原发性肥大性骨关节病一般在婴幼儿和青春期发病，几乎都是男性。
随着我们对该疾病确诊病例的增多，结合尿ＰＧＥ２及其代谢产物（ＰＧＥ－Ｍ）水平的分析，发现１型和２型临床表现存在显著差异。
Ｕｐｐａｌ等和我们均证实１型患者，尿ＰＧＥ２水平显著增高，ＰＧＥ－Ｍ水平不增高，而２型患者尿ＰＧＥ２和ＰＧＥ－Ｍ水平均显著增高［７－９］。
临床表现方面的差异包括：１型多在出生后发病，发病年龄中位数是８．５岁，而２型发病年龄中位数为１５岁，多数在青春期发病；２型患者头和脸面皮肤表现重、１型无脸面表现或轻微。