缺陷： 缺陷：
（1）不能证明因果关系； （2）不能对不良反应事件进行完整评价； （3）得不到ADR发生率； （4）漏报现象严重，存在报告偏倚等。
（2）义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） （3）重点医院监测（intensive hospital monitoring）
氨 基比 林 硫 代硫 酸金 钠 二 硝基 酚 醇 ) 非 那西 丁 二 磺二 乙基 锡 三 苯乙 醇
磺胺酌( 二甘 抗菌 消炎 止痛 退热 治疗 疥、 粉刺 治高 血脂 症 治妊 娠反 应 减肥 止喘 治肠 炎 保胎 (先兆 流产 ) 抗心 律失 常
神 经毒 性、 脑炎 、失 明 中毒270 人 ，死110 人 白 内障 、阳 萎、 脱发 海 豹样 畸胎 肺 动脉 高压 严 重心 率失 常、 心衰 脊 髓变 性、 失明 阴 道腺 癌(女) >1000 人， 占1% >1 万 人， 死5 千 70%用药 者 死亡3500 人 中毒 >7856 人， 死5% >300 人
自愿报告制度（ 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） ） 义务性监测（ 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） ） 重点医院监测（ 重点医院监测（intensive hospital monitoring） ） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 重点药物监测（ ） 速报制度（ 速报制度（expedited reporting） ） 药物流行病学研究方法（ 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology） ）
第一节 概述
一、药物流行病学的产生和定义 二、药物流行病学的研究内容 三、药物流行病学的用途
一、药物流行病学的产生和定义
药物流行病学是近年来临床药理学与流行病学两个 药物流行病学是近年来临床药理学与流行病学两个 临床药理学 学科相互渗透、 学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领 也是流行病学的一个新分支。 域，也是流行病学的一个新分支。 应用流行病学的知识、 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群 中的效应(疗效和不良反应) 中的效应(疗效和不良反应)及其利用
欧美、 反 应停 氨 苯恶 唑啉 异 丙肾 气雾 剂 氯 碘喹 啉 己 烯雌 酚 心 得宁
角 膜、 心包 、腹 膜损 害 >2257 人
累计(1890 16 种 累计(1890 - 1980)
死亡2.2 万人 死亡 2.2 伤残1.1 万人 伤残 1.1
海豹样畸形
反应停白Leabharlann 障二硝基酚阴道腺癌
乙烯雌酚
(Porta & Hartzema，1987) ，
研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素， 研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素， 以进行有效的药物治疗 (Last 1988) 应用流行病学的原理和方法， 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利 中国， ） 用及其效应的一门应用科学（中国，1995）
优点：发现可疑的 优点：发现可疑的ADR或DID 或 缺点： 缺点： 无对照， 无对照，不能进行因果关系推论 过度报告:一旦对某种药物的怀疑被公布 一旦对某种药物的怀疑被公布， 过度报告 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的 过度报告， 过度报告，导致偏性结论 难以探测常见或迟发的ADR 或DID: 难以探测常见或迟发的 对药物与ADR ADR或 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很 （药源性疾病）的联系， 难探测→ 难探测→病例报告的作用较小
20 世纪国外发生的重大药害事件 用途 毒性表现 受害人数 死亡 儿童 >585 人 银质 沉着 症>l00 人 半数 死亡 (>1 万 人) 死亡 >2082 人 约1/3 用药 者 近万 人失 明， 死亡9 人 358 人 中毒 107 人死 ， 亡 肾病 >2000 人 ，死 500 人 通便 驱虫 牙粉 汞 、 、 中毒 消毒 、抗 炎 头癣 (脱发 用) 退热 、止 痛 治类 风湿 、哮 喘 减肥 铊 中毒 粒 细胞 缺乏 肝 、肾 、骨 髓损 害 白 内障 二 甘醇 致肝 、肾 损害 肾 损害 、溶 血
三、药物流行病学的用途
（一）提高上市前（pre-marketing）临 提高上市前（ ） 床试验的质量
（二）主要用于上市后（post-marketing） 主要用于上市后（ ） 研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 2.获得上市前研究不可能得到的新信息
上市后（post-marketing）研究
重点医院监测系指定有条件的医院，报告不 良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。
表19-3 1998年药品调整行动前后非镇静性抗组 胺药与心律不齐的Logistic回归分析结果
粗OR（95％CI） 调整OR（95％）
合计 1998年之前 1998年之后 2.10 (1.53, 2.89) 1.36 (0.86, 2.15) 3.83 (2.41，6.09) 2.05 (1.45, 2.89) 1.37 (0.85, 2.23) 4.19 (2.49，7.05)
A类反应与剂量有关，因而是可预期的， 类反应与剂量有关，因而是可预期的 剂量有关 可预期
包括过度作用（ ）、副作用 ）、毒 包括过度作用（over effect）、副作用（side effect）、毒 ）、副作用（ ）、 性反应（ ）、首剂反应 性反应（toxic reaction）、首剂反应（first-dose ）、首剂反应（ response）、继发反应（secondary reaction）、停药综合 ）、继发反应 ）、停药综合 ）、继发反应（ ）、 症（withdrawal syndrome）。 ）。
1、补充上市前研究中未获得的信息 、补充上市前研究中未获得的信息 上市前研究中未获得 不良反应的发生率， 不良反应的发生率，或是有效效应的频率 药物对特殊人群的作用 并发疾病和合并用药的影响 新药与其他常用药的比较与评价 2、获得上市前研究不可能得到的新信息 、获得上市前研究不可能得到的新信息 发现罕见的或迟发的不良反应或有益效应 人群中药品物利用情况 过量用药的效果 药物花费和效益评价
（二）有关机构收集的资料 （三）药厂及药商拥有的资料 （四）医院的资料
二、专题资料
面访、信访、实验室检查等
第三节
药物流行病学的研究方法
一、描述性研究 二、分析性研究 三、实验性研究
一、描述性研究
分类
病例报告 生态学研究 纵向研究（ 监测） 纵向研究（ADR监测） 监测 横断面研究
1、病例报告 、 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报 告。
（1）自愿报告系统（spontaneous reporting system; SRS）
又称黄卡制度（yellow card system） 自愿报告制度有两种类型， 一种是所报告的事件中限于医生（或观察 者）认为可疑的ADR； 另一种是指报告所有的医学事件。
优点： 优点：
（1）可以快速进行追踪； （2）费用低； （3）覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物 的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应、 包括所有医生； （4）研究工作的持续时间没有限制； （5）不影响医生的处方习惯或日常临床工作。
Pharmacoepidemiology
药物流行病学
ADR危害
上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累 计死亡2万余人，伤残万余人 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7% 发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推 算全美国每年有220万住院病人发生严重 ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因 的4～6位。 ～ 我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听 ～ 力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过 ～ 氨基甙类抗生素有关
表1 年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937 1953 1954 1956 1956-1961 1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979 地区 欧 美亚 欧 美 各 国 各 国 各 国 欧 美 美 国 欧 美加 法 国 美 国 日 本 欧 洲 英 美澳 日 本 美 国 美 国 药物 甘 汞 蛋 白银 醋 酸铊
生态比较研究 生态比较研究 比较 生态趋势研究 生态趋势研究 趋势 特点： 特点： 粗线条的描述性研究， 粗线条的描述性研究， 为病因分析提供线索。 为病因分析提供线索。
反应停与短肢畸形的生态趋势 生态趋势研究 图19-1 反应停与短肢畸形的生态趋势研究
3、ADR监测
ADR监测 ADR监测 常用方法
第二节 药物流行病学的资料来源 及其收集
一、常规资料 二、专题资料
一、常规资料
（一）生命统计资料
1、人口资料
（1）计算相对数； （2）在比较地区间药物流行病学结果时用于 标准化； （3）用于研究影响药物使用或选用的因素。
2、死亡资料
可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要 线索
3、疾病资料重要性
二、药物流行病学的研究内容
1、药物流行病学的方法学研究； 、药物流行病学的方法学研究； 方法学研究 2、挑选和推荐药品，保障合理用药； 、挑选和推荐药品，保障合理用药； 合理用药 3、药品上市后监测方法规范化与实用化； 、药品上市后监测方法规范化与实用化； 4、研制使用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理 、研制使用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理 流程图； 流程图； 5、研究处方者的决策因素； 、研究处方者的决策因素； 处方者的决策因素 6、对常见药、多发病的用药进行重点研究，推动合理用 的用药进行重点研究， 、 常见药、多发病的用药进行重点研究 药； 7、以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药 、以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药 性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。 性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。