• 酸中毒 – 乳酸、β羟丁酸减少尿酸的排泄，直接抑制肾小 管对尿酸盐的排泄。 – 高乳酸血症，剧烈运动，酒精中毒，饥饿等使尿 酸排泄减少血尿酸升高。
• 碱中毒 – 细胞外液量减少—血尿酸升高。
肾对尿酸转运-转运子的发现
• 有 机 阴 离 子 转 运 蛋 白 家 族 （ Organic anion transporters，SLC22A家族） – URAT1（urate/anion exchanger） • 尿酸重吸收 • 氯沙坦和苯溴马隆通过抑制URAT1对尿酸的 重吸收 • 吡嗪酰胺则促进URAT1对尿酸的重吸收 • URAT1和Na（+）/H（+）交换调节因子3 – OAT4和OAT10 – OAT1和OAT3
Alper等
2005
577，儿童
11
Sundstrom等 2005
3119，成人
4
5.1倍
血尿酸与高血压（3）
• 美国规范老年化研究（The Normative Aging Study） 显示，血尿酸>357-381umol／L,患高血压危险 性显著增加.
Relative Risk(95%CI)
1.4 1.2
• 免疫荧光：无异常发现 • 电镜：肾小管上皮细胞内和肾间质出现针状结晶。
章友康.谌贻璞。慢性肾脏病高尿酸血症治疗的争论和进展.中华肾脏病杂志2011，27（2）：72-76.
病例
• 病史：男性，44岁，发现血肌酐升高5年。近5年来血压 135-160/95-100mmHg，血肌酐114-151μmol/L。
高尿酸导致肾小动脉硬化的机制
• 诱导炎症和内皮功能障碍
• 局部RAS激活 • 氧化应激
肾小动脉 硬化增厚
肾小管 间质纤
维化
• ……
高尿酸血症肾损伤的机制探讨
• 高尿酸血症肾损伤的表现 • 高尿酸血症肾损伤机制探讨 • 高尿酸血症肾小动脉硬化的鉴别
●高血压 ●恶性高血压 ●高尿酸血症
500umol/L，尿酸盐沉淀。
影响肾对尿酸转运的因素
药物
– 升高血尿酸
• 抑制肾小管分泌尿酸：速尿、乙醇、小剂量水杨 酸、吡嗪酰胺等。
• 促进肾小管重吸收尿酸：噻嗪类利尿剂、甘露醇 等。
– 降低血尿酸
• 抑制肾小管重吸收尿酸：丙磺舒、苯溴香豆酮 （痛风利仙）大剂量水杨酸等。
• 抑制尿酸生成：别嘌呤醇、非布司他等。
GFR不是唯一影响血尿酸的因素
分泌50%
重吸收 98－100%
尿酸在肾脏内滤过及重吸收 过程： 尿酸经小球滤过后，98%在近 端 肾 小 管 S1 段 主 动 重 吸 收 ， 50% 在 S2 段 分 泌 ， 40%-44% 在 S3段分泌后重吸收。
40-44%重 吸收
6-12% 少量重吸收
少量重吸收
主要内容
• 尿酸与肾脏 • 高尿酸血症肾损伤的表现与机制 • 高尿酸血症肾损伤的干预治疗
尿酸 一个让人又恨又爱的话题
高尿酸血症危害
血
尿
酸
升
高
沉积于关节
沉积于肾脏
刺激血管壁
刺激胰腺β细胞
痛风性关节炎 关节变形
痛风性肾病 尿酸结石
动脉粥样硬化
损伤胰腺β细胞
尿毒症
加重冠心病 高血压
诱发或加重 糖尿病
尿酸的益处
病理
• 免 疫 荧 光 ： IgG-、IgA-、IgM - 、C3–、 C1q–、FRA–、Alb–。
• 光镜：皮质肾组织2条，髓质肾组织1条，25 个肾小球中11个球性废弃，其余肾小球体积 增大，系膜区增宽不明显，袢开放尚好，节 段袢皱缩。皮质区小灶状肾小管萎缩、基底 膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚，管腔内见 蛋白管型，皮质间质灶状纤维化，单个核细 胞浸润灶性聚集，髓质间质纤维化+-++。间 质血管病变多样，动脉平滑肌细胞增多，血 管壁增厚，细动脉管腔狭窄、闭锁，弹力分 层。
• SCr大于176μmol/L时，尿酸升高不应大于 714μmol/L 。
肾对尿酸的转运
1. 100%经肾小球滤过 2. 近端肾小管的复杂处理过程
– S1段98%主动重吸收 – S2 段 主 动重吸 收减少 ，
分泌量增多，达50% – S3段被动弥散入血-分泌
后重吸收40%-44% – 最终随尿排出占6-10%
• 多重药物抵抗蛋白（Multidrug resistance proteins） – MRP4，近端肾小管上皮细胞管腔侧，负责尿酸从细胞向 管腔内分泌。 – ABCG2：表达于近端肾小管上皮细胞管腔侧，同样负责 尿酸从细胞向管腔内分泌。
• 其他相关的转运子 –位于近端肾小管细胞的钠 /磷共转运子 （ sodium/phosphate cotranspoter NPT4 ） 和 近 端 肾小管对尿酸的排泄有关。
病理（续）
• 电镜：1个肾小球。肾小球系膜区增宽，基膜样物质增 多，肾小球毛细血管袢开放尚好，节段性基膜扭曲、塌 陷；肾小球足细胞节段足突融合，少量微绒毛化。肾小 球基底膜、上皮下及系膜区均未见电子致密物沉积。肾 间质区域见浸润细胞及有明、暗带分布的胶原纤维。
• 病理诊断：（1）肾间质小动脉病变；（2）肾小球体积 增大，球性硬化（11/25）；（3）肾间质慢性化病变。 高度提示肾脏病变与高尿酸血症（HUA）相关。
高尿酸血症肾损伤的特征
高尿酸
肾脏小动脉损伤
与其他代谢因素如 高血压、高血脂、 等
弥漫性肾 小管间质
损伤
高尿酸血症肾损伤的表现与机制
• 高尿酸血症肾损伤的表现 • 高尿酸血症肾损伤机制探讨 • 高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别
高尿酸血症引起肾脏损伤的机制 高尿酸血症，肾病的隐形杀手
Kang DH, et al J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897. Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .
高尿酸血症肾损伤的鉴别诊断
• 恶性高血压引起的血管病变：主要在 叶间动脉内膜增厚、粘液样水肿，血 管腔内见纤维素样坏死，管腔可被栓 子堵塞；纤维素样坏死可从血管极延 入入球动脉，致使整个肾小球节段或 球性坏死。
• 高血压良性肾动脉硬化症：透明变性 为良性肾动脉硬化肾血管病变的特征， 最常见于入球小动脉。
2003 2004
样本大小
10000，男性 2062，成人 1482，成人 619，男性 6356，男性 433，男性
2310，男性 4489，成人
随访时间 危险性增加情 （年） 况）
5
2倍
6
3倍
7
2倍
12
1.2倍
10
2倍
5
SBP+27mmHg
/1mg/dl SUA
6
1.6倍
23
男性1.5倍
女性1.9倍
为40-50%。 • 近年来多个大型的流行病学研究，显示血尿酸可
预测高血压的发展和预后。
血尿酸与高血压（2）
作者
出版年份
Kahn等 Selby等 Hunt等 Jossa等 Taniguchi等 Masuo等
Nakanishi等 Nagahama等
1972 1990 1991 1994 2001 2003
主要内容
• 尿酸与肾脏 • 高尿酸血症肾损伤的表现与机制 • 高尿酸血症肾损伤的干预
高尿酸血症肾损伤的表现与机制
• 高尿酸血症肾损伤的表现 • 高尿酸血症肾损伤机制探讨 • 高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别
痛风性肾病的分类（传统）
尿酸性泌尿系结石 急性痛风性肾病 慢性痛风性肾病
急性痛风性肾病
• 高尿酸血症引起的血管病变：其特点 包括平滑肌细胞数量增加，致使血管 壁增厚，小动脉闭锁、废弃，动脉外 膜纤维化伴细胞浸润。
主要内容
• 尿酸与肾脏 • 高尿酸血症肾损伤的表现及机制 • 高尿酸血症肾损伤的干预
高尿酸血症肾损伤干预
• 高尿酸血症肾损伤的危害 • 尿酸的目标值 • 如何干预 • 临床验证
血尿酸与糖尿病肾病（1）
2108例T2DM患者，血尿酸水平升高可导致eGFR下降、ACR升高，增加糖尿 病患病发生CKD风险。而且血尿酸水平在正常范围内，随着其浓度增加， eGFR依然下降。
Chin Med J 2011;124(22):3629-3634
血尿与糖尿病肾病（2）
• 前瞻性研究，263例T1DM患者 • 评价血尿酸水平能否作为糖尿病肾病的预测指标 • 所有病人在糖尿病确诊后和出现白蛋白尿前测血尿酸 • 平均随访期18.1年
• 类似维生素C的抗氧化剂 • 对神经系统的发育有重要意义 • 和人类储存Na的能力密切相关
尿酸在人体的转运
内源性尿酸
外源性尿酸
80%
20%
每天产生750mg
进入尿酸池
尿酸池(1200mg)
60%参与代谢) 1/3
肾脏排泄600mg/日
肠内分解200mg/日
• 葡萄糖转运子SLC2A9（Glucose transporter family member SLC2A9） – 和果糖和葡萄糖重吸收有关 – 与尿酸的转运关系密切 – SLC2A9和尿酸的重吸收有关 – SLC2A9基因影响人群的血尿酸水平 – 氯沙坦和苯溴马隆可抑制SLC2A9重吸收尿酸的作用
肾椎体肾小管内尿酸沉积，无纤维化（大体）
急性痛风性肾病
髓质肾小管内尿酸沉积 Schultz染色（X6）
髓质肾小管内尿酸沉积，受 累小管扩张，上皮细胞损伤， 节段裸基底膜，无间质炎症 反应（HE X 125）
慢性痛风性肾病
• 光镜：早期仅在髓袢和集合管内出现尿酸盐结晶；进而肾 小管上皮损伤和崩解，尿酸盐沉积于肾间质，肾间质继发 淋巴和单核细胞浸润、多核巨细胞形成和纤维化。