氧化还原反应2氧化酶（oxydase）
氧化还原反应3加单氧酶（mono-oxygenase）
Cytochrom P450
氧化还原反应4-加双氧酶 （dioxygenase）
加双氧酶-（2-酮戊二酸依赖型） 2-oxoglutarate-dependent dioxygenase
2-oxoglutaratedependent dioxygenase
MeO O O MeO
MeO
. .
N
CH3
O
. .
O
N
CH3
rotate
MeO MeO
MeO HO MeO MeO N CH3
coupling, rearomatization via enolization, SAM
coupling, rearomatization via enolization, SAM
糖肽类（肽类）： 万古霉素、博莱霉素；
多肽类（肽类）： 多粘菌素、放线菌素D； 氨基糖苷类（糖类衍生物）： 链霉素、卡那霉素、庆大霉素 大环内酯类： 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 四环类： 四环素、金霉素、土霉素； 多烯大环类： 两性霉素B、制霉菌素、杀假丝菌素； 核苷类： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素；
席夫碱
曼尼希反应
转氨基反应（transamination） -引入氮原子或者失去氮原子
转氨酶
辅酶PLP
脱羧反应（decarboxylation） 脱去一个碳原子
丙酮酸 乙醛
氨基酸脱羧
Beta-酮酸脱羧，体外自发
a-酮酸脱羧
氧化还原反应1脱氢酶（dehydrogenase）
NAD，NADP
FAD，FMN
酶学水平上的生物合成
• 天然产物是药物的主要来源。
• 天然产物结构上的多样性是生物活性多样 化的基础。 • 由PKS和NRPS催化合成的聚酮和聚肽类化合 物是天然产物中非常有特色的一类。 （青霉素， 红霉素，埃博霉素）
聚酮类化合物的生物合成机制
• 以小分子羧酸为前体，由聚酮合酶pks催化合成的 一类天然产物。 • 以红霉素为例的组合生物合成：红 霉 素 的大环 内醋环即6一脱氧红霉内醋(6-deoxyerythronolide B, 6-dEB)的生物合成是由丙酸和甲基丙二酸在复合 酶系一多酮合成酶（PKS）的催化作用下，经缩合、 酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成的。丙酸 和甲基丙二酸均由初级代谢产物分解而来，因PKS 具有脱梭酶的活性，甲基丙二酸脱竣也能产生丙 酸。
radical
(has resonance)
Even mild oxidizing agents (like O2 )can initiate coupling.
OXIDATIVE COUPLING MAKES SIMPLE COMPOUNDS MORE COMPLEX VERY QUICKLY
乙酸途径
• 单元：乙酰辅酶A • 来源：糖酵解 • 酚类、前列腺素类、大环内脂类、脂肪酸类
Erythromycin Biosynthesis
Rifamycin biosynthesis
Tetracycline biosynthesis
莽草酸途径（shikimate pathway）
初级代谢 初级代谢与次级代谢
组合生物合成 (combinatorialbi osynthesis)
• 对自然产物的生物合成路径中编码酶的基 因应用基因操作，重新设计抗生素的结构， 实现新的结构和功能的组合，使其产生新 的活性，进而获得新的产物。
前景
• 应 用组 合 生物合成可以改变抗生素原有的 生物合成过程，使其结构多样化，而这一 点通过化学方法是很难甚至是无法达到的。 因此，这方面的进一步研究将有助于理解 医学上的一些重要二级代谢产物的结构和 功能的关系。相信，随着这一研究方法的 不断发展，人们将能够合成更多抗酸且对 耐药性致病菌具有活性的新的红霉素类物 质，从而使更安全、更有效的药物不断出 现。
C1
C2
C5
C6C3
C6C2N
C4N C5N
吲哚C2N
吲哚C2N+C5+C1
组装机制 天然产物由一系列酶催化产生
• 烃化反应：亲核取代，亲电加成 • 迁移反应：Wagner-meerwein重排 • C-C键形成：羟醛反应（aldol reaction）和 克莱森反应（Claisen reaction） • 希夫碱的形成以及曼尼希反应 • 转氨基反应 • 脱羧反应 • 氧化还原反应 • 糖基化反应
• 抗生素品种从化学结构类别包括（续）：
聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药） 蒽环类： 柔红霉素、阿克拉霉素； 醌类： 丝裂霉素C； 甾体类： 羧链孢酸； 安莎类： 利福霉素； 其他： 灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、 氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。
链霉素
多粘菌素
氧化还原反应5-胺氧化酶 （amine oxidase）
氧化还原反应5酚的氧化偶联（phenolic oxidative coupling）
anion
OH
.. O: ..
-e
()
. .
COUPLING !
at any of the indicated positions
()
.
.. O. ..
()
MeO
N
. .
O
CH3
MeO O
N
CH3
MeO O
MeO OMe
SAM
cularine
AMARYLLIS ALKALOIDS
THREE TYPES
HO HO HO NH
oxidative coupling + other steps
HO HO HO N
A
fold
HO HO NH
OH HO HO N
APORPHINES
MeO HO HO MeO N
(TWO TYPES)
standard benzylisoquinoline
CH3
2 tyrosine
[O]
Note how the benzene ring can rotate around its attachment to make a different substitution pattern.
制霉菌素 红菌素
四环素 嘌呤霉素
莫能霉素
柔红霉素
次级代谢产物的生物合成途径
乙酸途径（acetate pathway） 莽草酸途径（shikimate pathway） 甲羟戊酸途径（mevalonate pathway） 磷酸脱氧木糖途径（deoxyxylulose phosphate pathway）
MeO O MeO O MeO
.
N
.
CH3
HO MeO
N
CH3
coupling
O
(S)-orientalinone
NADPH
MeO HO MeO N CH3 MeO HO MeO N H CH3
MeO HO N CH3
+
(S)-isothebaine
-H2O
MeO HO
H+
orientalinol
CULARINE
1. 烃化反应：亲核取代
L-蛋氨酸
S-腺苷甲硫氨酸 S-adenosylmethionine SAM
SAM作用下的O-烃化及N-烃化
优良的离去基团
SAM作用下的C-烃化
DMAPP作用下的氧烃化
焦磷酸是优良的离去基团
1. 烃化反应：亲电加成
• 分子内和分子间的加成
IPP
GPP
碳正离子产生过程
糖基化反应
SN2
UDPglucose
复杂天然产物生物合成的分子基础
• 复杂天然产物的生物合成是从简单的小分 子前提到终产物形成的多步骤反应。 • 有特定的蛋白酶催化 • 分子水平的研究和基因组计划给复杂天然 产物的合成带来福音：参与复杂天然产物 生物合成的基因，通常特征性的成簇分布 与微生物染色体的某一区域。
OH
B
rotate
OH HO NH OH HO N OH OH
C
Compounds can “fold”, twist rings around, and adopt other conformations before oxidative coupling takes place. This makes interesting bicyclics and some variations in the substitution pattern.
碳正离子的脱去过程
迁移反应：Wagner-meerwein重排
1,2氢迁移，甲基迁移，烃基迁移
羟醛缩合和克莱森反应
Claisen缩合产物
羟醛型产物
生物合成中辅酶A的参与
共振降低a氢酸性
Aldol reaction
Reverse aldol and reverse Claisen
希夫碱的形成以及曼尼希反应
MeO
N
CH3
(+)-corydine
MeO OMe
(+)-glaO HO MeO HO N
From a poppy-relative that grows in China.
standard benzylisoquinoline
CH3
2 tyrosine
[O]
The formation of a beta-keto ester from two esters, one of which has an alphahydrogen atom; malate synthase, citrate synthase, and ATP citrate lyase all catalyze such reactions.