O
CH3 * OH
HO
NO 2
CH3 O
O NO2
NO2
• 应用较少
(固) （液 ） NO2
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH OH O2N NHR HO2C NH2 CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
采用优先结晶拆分法拆分规律
外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的 晶核影解度存在差异， 假设d A· d B/l A· l B对映体溶解度较小，则可以加入d A· d B(或l A· lB)晶种，使其中一种 同构型的盐优先析出。 此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述 加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。 不需光学纯的拆分剂，拆分方法更加经济实用。 前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。
O
N
(R)-3-10
(S)-3-10
非甾体抗炎药物萘普生(naproxen) 的不对称转化和拆分
CH3 H MeO COOCH3 CH3
KOMe
67oC 加 入 (+)-萘 普 生 甲 酯 晶 种 MeO H
COOCH3
70oC 熔 融
(+)-萘 普 生 甲 酯
• (+)-萘普生甲酯87%收率 • 萘普生甲酯是一个聚集体 • 其中一个对映异构体的结晶将同时伴随着另一个对 映异构体的消旋化 • 此外，萘普生的乙胺盐溶液也可以用上述方法拆分， 拆分收率达90%
3 逆向结晶法
• 定义:
– 在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如： (R)-异构体]，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的 同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的 继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结晶速度 就会加快，从而形成结晶析出。 – 如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-苹 果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R, R)(+)-酒石酸钠铵
一 手性药物的结晶拆分法(最常用)
• 直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体 (conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、 自发地以纯结晶形式析出 – 分类：
1. 2. 3. 4. 5. 自发结晶拆分法 优先结晶拆分法 逆向结晶拆分法 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法 在光学活性溶剂中的结晶拆分法
CH3 + HSO4 NH3 CH3 * NH2
C6H5CH=CHCOOH H2 SO4
• 自发结晶拆分:指外消
旋体在结晶的过程中，自 发的形成聚集体,利用所 生成的结晶体之间互为镜 像的关系而将其拆分
(固) CH3 C6H5CH=CHCOO + NH3 (固)
（液 ）
• 应用条件：聚集体特性
(5~10%)，有晶体形状
消旋体
2 优先结晶法(preferential crystallization)
• 定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异
构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆 分 • 条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体
• 应用： – 1934年 肾上腺素盐酸组氨酸的拆分
手性药物的拆分技术
蔡正艳
2011-2-22
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
OH COOH
•最适合用于羰基a手性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在碱性条件下， 羰基a手性碳原子上的H通过烯醇化发生外消旋
AR AS (溶液中)
(AR)
(AS)
(结晶)
植物生长调节素(paclobutrazol)的前 体酮的不对称转化和结晶
O base Cl N N N Cl N N N Cl N O
H
base N
N-苄氧羰酰丙氨酸和麻黄碱的正常拆分、交互拆分及相互拆分
• 条件：
– 能形成聚集体的化合物 – 添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这 样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶 格组份并能阻止该晶体的生长
逆向结晶法拆分实例
外消旋体 苏氨酸 (threonine) 谷氨酸盐酸盐 (glutamic acid hydrochloride) 天冬酰胺· H2O (asparagine monohydrate) 对羟基苯甘氨酸-对甲苯 磺酸盐 (p-hydroxyphenyl) glycinep-toluenesulfonate 手性添加物
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
色谱拆分 Chromatography
生物催化 Biocatalysis
各制备方法应用统计
化学催化不 对称合成 实验室规模 中试规模 小规模生产 大规模生产 M H-M H-M H 生物催化不 对称合成 L M H-M M 手性源合成 H H H M-L 结晶拆分 H-M M H-M H-M 色谱拆分 (HPLC) H M M H
– 默克 拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗 高血压药物L-甲基多巴
HO H3C HO methyldopa COOH NH2
优先结晶法拆分指数及其影响因素
•
–
拆分指数(resolution index, RI)
RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
•
– – – – –
•
间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非对 映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使其中 一个异构体结晶析出
1 自发结晶拆分法(spontaneous
resolution)
• 巴士德(Pasture) 结晶酒 石酸 左旋体半面结晶向 左，右旋体半面结晶向右
•对非聚集物(如液体)的化合物进行衍 生化转变成具有聚集物的特性
• 应用范围：酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸的
外消旋体
• 影响因素：
– 拆分剂的选择 – 溶剂的选择
7 ―交互拆分”(reciprocal resolution)和“相互拆 分”(mutual resolution)
常规 拆分 dlA + dB 常 规 交 互 拆分 dA + dlB 相互拆 分 dlA + dlB dA· dB + dA· lB +lA· dB + lA· lB dA· dB + dA· lB dA· dB + lA· dB
• 一般方法：
– 通常将氨基酸制备成N-酰基氨基酸，在溶液 或熔融的条件下均可发生外消旋化 – 将氨基酸的氨基和醛类化合物，如丁醛、水 杨醛反应形成希夫碱也可促进其外消旋化
5 在光学活性溶剂中的结晶拆分
• 定义：是指使用光学活性的溶剂或含有一定量的光学活性物质 作为共溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体的结晶分离 • 发展及现状： – 19世纪末，Van’t Hoff等 发现对映异构体在光学活性溶剂 中溶解度存在差异 – 迄今为止，用这一原理仅得到一些对映异构体过量的结晶， 未能真正实现拆分的目的 • 对映异构体在光学活性溶剂中溶解度大致可以分为两大类： – 普通含手性的有机化合物。溶解度虽有一些差别，但差别 并不很大 – 含手性的有机金属络合物。在含羟基的光学活性溶剂中(或 含有光学活性的离子化合物的非手性溶剂中)的溶解度有较 大的差异。原因可能是由于手性有机金属络合物的(+)或(-) 离子与光学活性溶剂有较强的非对映异构体络合物
(S)-谷氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-天冬酰胺， (R)-半胱氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-组氨酸， (S)-赖氨酸，(S)-天冬氨酸 (S)-赖氨酸，(S)-鸟氨酸，(S)-组氨酸， (S)-丝氨酸，(S)-苏氨酸，(S)-半胱氨酸， (S)-络氨酸，(S)-亮氨酸 (S)-谷氨酸，(S)-天门冬氨酸，(S)-丝氨酸， (S)-赖氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-鸟氨酸，(S)-组氨 酸 (S)-苯甘氨酸，(S)-络氨酸，(S)-对甲氧基苯甘 氨酸，(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-赖氨酸， (S)-多巴，(S)-甲基多巴 (S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸 (S)-苯丙乳酸
H： 使用频率高; M： 中等频率，有一些问题; L 较少使用，问题较多
拆分技术定义及其分类
• 拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个
对映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法
– 特点：操作简便、实用性强、重现性好 – 核心：创造不对称环境
• 方法学分类：