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肿瘤微环境就像是一个小的生态环境，与其中的肿瘤细胞 有着密切的联系，特别是肿瘤微环境中慢性炎症、组织缺 氧、酸中毒、生长因子及免疫炎性反应等特征，Tool 样受体
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(TLRs) 在肿瘤的转移中也发挥了重要作用。对肿瘤微环境 与肿瘤转移相关的研究进行综述，有助于深入了解肿瘤转 移的因素，为临床诊断、治疗和评价病情的靶标提供帮助。 1 肿瘤微环境
Vol.30 No.1 2013
联系[5,6]，如慢性反流性食管炎则是食管癌发病的高危因素。 自身免疫性疾病或细菌感染引起的慢性炎症是一些恶性肿 瘤发生的重要的危险因素，如乙型和丙型肝炎病毒与肝癌 相关，幽门螺杆菌(HP) 与胃癌相关，巨细胞病毒和E-B 病 毒与血液系统恶性肿瘤相关等。非特异性促炎物质如脂多 糖(LPS) 能促进肿瘤生长、肿瘤血管生成和肿瘤向其它脏 器转移[7]。慢性炎症刺激能导致肿瘤释放许多直接促进肿瘤 自身生长的因子，如集落刺激因子1、粒细胞单核细胞集落 刺激因子、转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子 (VEGF)、白细胞介2 和趋化因子( 如CCL2、CCL7) 等，构成 一个有利于肿瘤发生、发展的微环境[5,8]。 3.1.1 TGF-β:TGF-β 具有直接的促肿瘤细胞生长作 用，在维持骨形成和骨破坏的动态平衡中发挥重要作用[9]: 一方面，在肿瘤发生的起始阶段起着抑癌的作用; 另一方 面，在进展期可促进肿瘤血管新生，诱导有利于肿瘤浸润转 移的微环境形成。其在肿瘤细胞中可诱导表达VEGF、金属 蛋白酶MMP-2 和MMP-9，负调控金属蛋白酶抑制因子，提 供蛋白酶丰富的微环境，有利于肿瘤细胞的迁移和浸润适 当的血管上皮细胞，直接或间接促使肿瘤细胞的转移。 3.1.2 炎性免疫细胞: 肿瘤恶变中有许多炎性免疫细胞的 参与和调节，起主要作用的是机体固有免疫细胞，包括巨噬 细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，它们释放趋化因子、血管生 长因子、基质降解酶等，形成有利于肿瘤生长和侵袭转移的 微环境[10]。还可通过产生活性氧和氮类，形成一种细胞DNA 的损伤剂过氧亚硝酸盐，加强肿瘤基因的不稳定性，引起基 因突变。乳腺癌及膀胱癌中趋化因子配体2 的表达与预后不 良呈正相关，集落刺激因子1 在子宫、卵巢、前列腺癌中高表 达; 粒细胞集落刺激因子和粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因 子是主要的、广泛存在于各种肿瘤中的造血生长因子，可在 体内募集单核巨噬细胞、中性粒细胞等到达肿瘤临近的部 位，促进肿瘤发展进程，还可诱导肿瘤血管生成，主要招募 正常的内皮祖细胞到达肿瘤组织。 3.1.3 粘附分子: 炎症细胞产生的大量粘附分子为细胞恶 性转化、肿瘤细胞生长、迁移及浸润转移提供了便利。肿瘤 细胞可改变周围基质，使之成为有利于浸润并支持肿瘤生 长的细胞外环境，肿瘤的发展阶段依赖于基质的激活程度， 而粘附分子是肿瘤细胞与其外部环境相互作用的重要介导 者。如细胞的恶性转化通常以细胞骨架重排、粘附的减少及 异常粘附引起的异常信号传导为特征，细胞间正常粘附的 丧失引起肿瘤细胞的迁移和增生，导致浸润和侵袭。肿瘤细
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证据表明，80% 以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转 移。从原发部位脱落的肿瘤细胞中，只有不到0.01% 的肿瘤 细胞能最终完成全部转移过程，形成肿瘤转移病灶，看似肿 瘤转移是一个低效率的过程，临床中却有不断增高的趋势。 因为肿瘤转移涉及肿瘤细胞间及肿瘤细胞和基质之间的 多个步骤和分子反应，肿瘤的发生、发展和转移是一个多阶 段、多步骤、多基因参与的过程，涉及大量相关基因结构和 表达调控的改变，诸如基因突变、原癌基因活化、抑癌基因 失活等[3]。生物学过程包括肿瘤细胞粘附、降解细胞外基质 (ECM)、侵袭基底组织、进入特定组织的归巢能力、运动迁移 和循环系统的转运和促血管生成。许多跟转移相关的基因 都引起了肿瘤细胞骨架系统的改变，造成肿瘤细胞伪足等 与细胞运动相关的结构的变化[4]。 3 肿瘤微环境与肿瘤转移 3.1 慢性炎症 慢性炎症会增加肿瘤进展的风险。在肿瘤 进展的早期，炎性损害造就了一个有利于肿瘤发展的微环 境，组织慢性损伤带来的炎性刺激与肿瘤发生、发展有密切
[6] 蒋春明, 陶娜娜, 孙琤, 等. 丹参酮ⅡA 对腹膜透析液诱 导的大鼠腹膜组织学变化及TGF-β1 表达的影响[J]. 东 南大学学报( 医学版),2010,29(4):445-449．
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肿瘤微环境与肿瘤转移相关性的研究进展
程 浩1，贾喜花2 (1. 承德医学院，河北承德 067000;2. 保定市第一中心医院肿瘤内科)
【关键词】肿瘤微环境; 肿瘤转移;TLRs; 多靶点 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2013)01-0征和重要标志，是大多 数癌症患者的主要致死原因。肿瘤发生转移是由肿瘤细胞 内在的特性改变所决定的，尤其与所处的微环境息息相关。
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的药理作用。虽然丹参制剂对腹膜透析患者各方面作用
及其机制研究取得了一定进展，但仍有许多工作有待深
入，如丹参及化学成分的体内过程、丹参有效成分的作用
靶点及分子机制、大规模多中心随机双盲对照的临床研
[23] 李洪清, 徐学明. 丹参对慢性肾功能不全患者白细胞 介 素-6 和 肿 瘤 坏 事 因 子 的 影 响[J]. 临 床 内 科 杂 志, 2002,19(6):470-473.
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究等。
【参考文献】
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肿瘤的形成、进展和转移不只与肿瘤细胞本身有关，而 是由多种异型细胞相互作用而形成的复杂组织，由此产生 肿瘤微环境的概念[1]。早在1979 年，Lord 等[2] 就提出肿瘤微 环境的概念，但当时并没有引起广泛关注。肿瘤微环境是肿 瘤在其发生过程中所处的内环境，由肿瘤细胞、间质细胞、 微血管、微淋巴管、组织液及少量浸润细胞等共同组成。它 是一个复杂的综合系统，由许多基质细胞组成，包括成纤维 细胞、免疫炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞及一 些血管细胞等。这些细胞可被肿瘤细胞诱导，在其周围产生 大量的生长因子、细胞趋化因子及基质降解酶，有利于肿瘤 细胞的增殖和级侵袭。它具有肿瘤组织内血供不平衡、间质 高压、营养物质相对缺乏、组织缺氧和酸中毒、大量生长因 子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等特点，其内存在 各种不同类型的细胞，包括内皮细胞、周细胞、肿瘤相关性 成纤维细胞、肌纤维母细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然 杀伤细胞和抗原提呈细胞(如巨噬细胞和树突状细胞) 等。肿 瘤微环境中浸润的免疫细胞，其抗肿瘤效应的下调有利于 恶性肿瘤的进展、新生血管的形成及向特定部位的转移。 2 肿瘤转移