2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
1. 合成路线：如下图，参见申报资料 3.2.S.2.2（第 7 页）
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 4 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 8 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2.3.S.3 2.3.S.3.1
特性鉴定 结构和理化性质
1. 结构确证
结合合成路线以及各种结构确证手段（IR,UV,MS,H-NMR,C-NMR），本公司生产的恩替卡 韦结构确定如下。详细请参见附件结构确证报告。
缩写备注:
MMTCl: 4-甲氧基三苯基氯甲烷 DMAP: 4-二甲氨基吡啶 DMP: 戴斯-马丁试剂 (Dess-Martin Periodinane) TEA: 三乙胺 DCM: 二氯甲烷 THF: 四氢呋喃
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 5 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
99.89% (纯度)
6.2%
99.93% (纯度)
6.2%
成品烘干温度 50℃（同 3.2.S.2.2）
99.80% (纯度)
—
—
成品烘干温度升 至 60℃以上
99.73% (纯度)
—
—
成品烘干温度升 至 70℃以上
99.72% (纯度)
—
85.35%
与 3.2.S.2.2 一致， 制成恩替卡韦成品
99.1%
6.3%
87.04%
100.2% 6.2%
86.61%
与 3.2.S.2.2 一致， 制成恩替卡韦成品
100.0%
6.2%
85.82%
100.0% 6.2%
0.06% 0.05% — — — 0.03% N.D 0.04% N.D
—
0.12%
+26.8
—
—
—
— B: 0.05% C: N.D D: N.D B: 0.05% C: N.D D: N.D B: 0.07% C: N.D D: N.D B: 0.06% C: N.D D: N.D
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 3 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2.3.S.2 2.3.S.2.1
生产信息 生产商
公司/生产商名称
公司/生产场地地址
地址：浙江省临海市汛桥
确证结构
样品信息
HO HO
O N
N
NH
.H2O
N
NH2
分子式：C12H15N5O3•H2O 分子量：295.29
批号：201112-33 来源：浙江华海药业股份有限公司
精制方法： 按照生产工艺合成，参见 3.2.S.2.2，无特别 精制。
2. 理化性质
恩替卡韦结构中含有 3 个手性碳原子，产品为 1S,3R,4S 构型。常规理化性质参见 3.2.S.1.3； 其他理化性质包括比旋度、熔点、溶解性、引湿性、粒度、晶型、溶剂化物和/或水合物、微 生物检查的详细信息参见 3.2.S.3.1。
一水合物
化学文摘（CAS）号：209216-23-9
其他名称： CAS 名称：
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6 H-purin-6-one monohydrate
关于关键步骤和关键工艺参数的确定详细过程请参见申报资料 3.2.S.2.4（第 45-50 页）。
2. 中间体控制 参见申报资料 3.2.S.2.4（第 51-66 页）。
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 6 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
0.07%
+27.5
0.22% (单个最 — 大: 0.05%)
0.27% (单个最 — 大: 0.10%)
0.28% (单个最 — 大: 0.11%)
0.3% (单个最 +26 大: 0.08%) 0.36% (单个最 +26 大: 0.08%) 0.42% (单个最 +26 大: 0.08%) 0.37% (单个最 +26 大: 0.08%)
经注册申请人授权，恩替卡韦与卡培他滨片 CTD资料仅限于2013年药物研发与评价研讨班使用， 不得挪作他用。
为便于会议使用，已对研究资料及相关数据进 行了修改，且研讨班的评述意见不代表对申请人申 报该品种的真实审评意见。
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
第 2 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2.3.S.1.3 理化性质
理化项目 性状 熔点
比旋度 溶解性
溶液 pH 分配系数 解离常数 引湿性
晶型 溶剂化物、水合物 颗粒度（仅供参考）
微生物限度
性质描述
本品均为白色或类白色粉末。
经查找默克索引，本品熔点>220C；经 DSC 检测有多个吸热峰， 可参考 3.2.S.3.1。 本品比旋度在+24至+28范围内（0.01g/mL, DMF:甲醇=1:1）。 本品在二甲亚砜中易溶，在乙醇和甲醇中微溶，在水和异丙醇中极 微溶解，在丙酮、乙醚和正己烷中几乎无溶。
2011.05.25
G-NTKW-2011 052803
2011.05.28
G-NTKW-2011 060103B
2011.06.01
实验室 实验室 实验室
ntkw-0628-50 2011.06.28 实验室
ntkw-0628-60 2011.06.28 实验室
ntkw-0628-70 2011.06.28 实验室
2.3.S 主要研究信息汇总表（原料药）
恩替卡韦 主要研究信息汇总表（CTD）
第 1 页 共 22 页
浙江华海药业股份有限公司
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称
中文通用名：恩替卡韦 (Entikawei) 英文通用名：Entecavir (Entecavir Monohydrate) 化学名：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
恩替卡韦
模块: 2
质量部分
模块: 2.3.S
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2. 工艺流程图：参见申报资料 3.2.S.2.2（第 8-16 页）
3. 生产主要设备：参见申报资料 3.2.S.2.2（第 17 页）
4. 工艺描述：恩替卡韦的合成以恩替卡韦-4 为起始原料，先与 4-甲氧基三苯基氯甲烷缩合， 柱层析提纯得恩替卡韦-5，恩替卡韦-5 在戴斯-马丁试剂作用下氧化生成恩替卡韦-6，恩替 卡韦-6 在 Nysted 试剂作用下亚甲基化，再柱层析提纯得到恩替卡韦-7，恩替卡韦-7 在盐酸 溶液中水解生成恩替卡韦-8，恩替卡韦-8 在三氯化硼二氯甲烷溶液中脱保护生成恩替卡韦 粗品，结晶析出。恩替卡韦用乙醇精制，并粉碎过筛包装得成品。详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2（第 18-26 页）。
原料药
保密文件 版本号: CN-01 日期: 2012-11-15
2.3.S.2.5 工艺验证和评价
恩替卡韦产品验证文件 VLDA-11-041。详细信息参见申报资料 3.2.S.2.5（第 67-75 页）。
2.3.S.2.6 生产工艺的开发
恩替卡韦化合物专利 EP481754 于 1991-10-16 年申请，美国 2015-02-11 到期，欧洲 2016-10-16 到期，无中国同族专利。浙江华海药业股份有限公司结合国内外相关专利文献，主要确定五条 制备恩替卡韦的合成路线，通过努力摸索，基于化合物专利路线，最终确定了我们的生产工艺。 并于 2011 年 12 月到 2012 年 3 月完成了工艺验证，连续生了三批，并于 2012 年 3 月对验证三 批开始进行稳定性研究。详细信息见申报资料 3.2.S.2.6（第 76-84 页）。
XI 车间
XI 车间
工艺验证 / 稳定性研究
XI 车间
100-200g 100-200g 100-200g
收率 工艺
样品质量（关注项目） 含量 水分 对映体 非对映体 总杂质
比旋度
90.1% 与 3.2.S.2.2 一致 —
6.1% 0.03% —
—
+27.0
88.5% 86.8% —
与 3.2.S.2.2 一致 与 3.2.S.2.2 一致