▪ 2茂钠制备
▪ 用钠沙 （自制） 反应时间短，彻底，质量高。
▪ 用氢氧化钠 反应慢，不好分离。
▪ 用氢化钠 操作简单，原料价格便宜，而且氢化钠颗粒小，反应时
间较短，但是产品质量不如使用钠砂得到的产品质量好
▪ 用钠块 反应效率不高，内部的钠不好反应。
▪ 4 硼氢化氧化得到中间体3（以产率20%计）
▪ 6烷基化得到中间体5
▪ 室温搅拌后，在冰水浴冷却下缓慢滴加入1M的NH4Cl水溶液 ，快速搅拌5min，分层。水相依次用乙酸乙酯，二氯甲烷萃 取，与有几层合并，MgSO4干燥。浓缩得到黑棕色油状物。 硅胶柱纯化，己烷，10%乙酸乙酯-己烷，25%乙酸乙酯-己烷 ，梯度洗脱。合并浓缩。
N
NHM M T
BnO O Bn
N N
O
B nO
N
N
NHM M T
Z n ,P b C l2 ,C H 2 I2 ,T iC l4
B nO
MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式
BnO BnO
BnO BnO
OBn N
N
N
N
NHMMT
HCl
O
N NH BCl3
N
N
NH2
OH OH
▪ 5环氧化反应得到中间体4
▪ 没有柱层析，直接下一步反应。
▪ 【四川大学，冉茂盛】减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化( 洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4，产率 73%，
▪ 【朱映光】减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱纯化(洗 脱剂:乙酸乙酷:石油醚=1:3)，得到淡黄色油状物.2.9g，产 率:81.5%，
▪ 原文：硅胶柱纯化，分别用己烷，5%己烷—乙酸乙酯，10% ，15%，淋洗得到无色油状物。
▪ 浓缩后，粗品先减压蒸馏后再通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸 乙醋:石油醚=1:5)，得到淡黄色油状物16.99，产率:69%，【 朱映光】
▪ 硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚 :乙酸乙脂=3:1)，得到无色油状物。产率21%。【四川大学， 冉茂盛】
优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度 良好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且 不良反应少。
因此恩替卡韦的合成研究及工艺优化具有十分重要的研究 意义和医学价值。
O N
N
H2N
N
N
H
HO
Ø商品名： Baraclude(博路定)
Ø英文名： Entecavir
Ø化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9-
▪ 恩替卡韦（Entecavir，ETV）
是一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2’一脱氧鸟嘌呤 碳环核苷类似物。本品由美国BMS公司研制开发，已于 2005年3月首次在美国上市，并于2006年3月份在中国上市 。
其作用机制为ETV 在细胞内磷酸化为ETV 三磷酸，它是ETV 在肝细胞内抑制HBV-DNA 聚合酶的活性成分，它的作用 靶点是HBV-DNA 聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，而 抑制前基因组RNA 逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正 链的合成，从而阻断HBVDNA的装配和延伸，最后达到阻 断HBV 的复制。
corey 内酯
▪ 2006年，华东师范大学郭里维等[2]，[5] 设计出一条优化的路 线，和以往方法比较, 主要的区别在于该方法致力于怎样合成 出手性中心碳, 并且将碱基怎样连接到该手性碳上。
Emily 等[13]经由碳- 硅氧化制备恩替卡韦的方法。
三 实验方案
(一)碳环的合成 一种是以环戊二烯为起始原料和结构框架，再通过手性试 剂和其它等方式引入各个官能团;另一种则是以直链取代 烃为原料，通过自由基环化等方式关环，再对环上取代基 进行修饰以得到所要产物
▪ (二)碱基鸟嘌呤的引入 一是通过已和碳环连接的含氮取代杂环关环反应得到;二是 鸟嘌呤通过碳环上环氧开环，发生亲核取代引入;第三种 是鸟嘌呤与碳环上的轻基发生Mtisunobu反应引入。
▪ 原料易得。以廉价的环戊二烯为原料，而且其他原 料在国内都已经商业化，易于购得。
▪ 步骤简便。该路线中经过五步就得到关键中间体5， 步骤的简化一定程度上提高了整个反应产率。
BnO HO
t-BuOOH VO(aca
L iH ,D M F
BnO NH2
BnO
O
N OH
N
BnO
O
NaH
BnBr OBn
BnO
5
N
N
NH2
MMT
E t3N ,D M A P
B nO
N OH
N
O Bn
N
D e s s -M a rtin O x id a tio n
▪ 各步反应都很典型，尤其在制得关键中间体5的几步 反应，机理明确，可操作性强。
本文的重点是在制备中间体时要优化条件，提高产 率，使其更适于工业化。
详细步骤
▪ 1聚环戊二烯解聚
在100ml的圆底烧瓶中加入？环戊二烯二聚体和几粒沸石，连接上一 个30cm的韦氏分馏柱（或者一般的空气冷凝管），氮气氛围保护。 分馏柱头连上温度计和冷凝管，尽快的将油浴加热到170度以上使二 聚体解聚。但是要控制分馏头的温度不要超过45度，收集40-45的馏 分，接受瓶中加入无水氯化钙，并用冰水浴冷却。
优选开题汇报恩替卡韦的合成讨 论
▪ 危机与困境
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的核心问题。但是 目前治疗乙肝的药物可选择性非常少，到2004年为 止，国际公认的抗HBV药物仅有α一干扰素(IFN一α) 、拉米夫定(lamivudine，3TC)及阿德福韦二吡呋酯 (Adefovirdipivoxil)。然而临床研究表明，以上抗病毒 药物导致抗药性，一旦病人产生抗药性，病情复发 将难以控制。
O N
NH
N
N
NH2
▪ 2006年张磊等[12]人发明了
以后总新的路线合成，以环
戊二烯为原料，制备关键中 间体corey 内酯，内酯发生 Prins反应、水解、上苄基保 护基、内酯的羰基a位羟氧 化、四氢铝锂还原、丙酮叉 保护mitsunobu反应、偕邻 二醇的高碘酸钠氧化、硼氢
化钠还原、羟基脱水亚甲基 化、脱除苄基保护基等反应( 包括一步侧链的合成)完成 Entecavir的全合成。
[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲
OH
基环戊基]-6-H-嘌呤-6-酮
恩替卡韦
二 研究进展
▪ 现在工业化的，使用最广泛的是由美国BMS公司 [10]-[11]申请的专利。
Route 1:BMS专利路线
Na
Na
B n O C H 2C l,T H F
-70℃
O Bn
1.(-)-1PC 2B H 2.H 2O 2,N aO H