培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察龙建林，易全会，任章霞，杨 宁（广安市人民医院肿瘤科，四川广安６３８０００） 【摘要】 目的 观察培美曲塞二线治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的客观有效率（ＲＲ）、中位无进展时间（ＰＦＳ）及安全性。
方法 ２１例经过一线三代含铂化疗方案失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者，接受培美曲塞单药二线治疗，主要观察指标是ＲＲ、中位ＰＦＳ及安全性。
结果 ２１例患者均可接受疗效和生存评价。
其中部分缓解（Ｐａｒｔｉａｌ ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）３例（１４．３％）、稳定（Ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）１２例（５７．１％）、进展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）６例（２８．６％），没有患者达到完全缓解（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）。
ＲＲ为１４．３％，临床获益率（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｒａｔｅ，ＣＢＲ）７１．４％，中位ＰＦＳ为４．１个月。
没有Ⅲ～Ⅳ度的血液学毒性和神经系统毒性。
结论 培美曲塞单药二线治疗能够提高一线三代含铂化疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ的ＲＲ、中位ＰＦＳ，耐受性更好。
【关键词】 培美曲塞；二线治疗；晚期非小细胞肺癌【中图分类号】 Ｒ ７３４．２ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－３５１１．２０１２．０１．０１６Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｑａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒＬＯＮＧ Ｊｉａｎ－ｌｉｎ，ＹＩ Ｑｕａｎ－ｈｕｉ，ＲＥＮ Ｚｈａｎｇ－ｘｉａ，ｅｔ ａｌ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇｕａｎｇ’ａｎ，Ｇｕａｎｇ’ａｎ６３８０００，Ｓｉｃｈｕａｎ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ，ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎｓｑａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１ｎｏｎ－ｓｑａｍｏｕｓｅＮＳＣＬＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｔｈｉｒｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｐｅｍｅｔｒａｘｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｌｏｎｅ．Ｔｈｅ ｅｎｄ－ｐｏｉｎｔｓ ｗｅｒｅ ＲＲ，ｍｅｄｉａｎ ＰＦＳ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｏｆ ｔｈｏｓｅ ２１ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ３ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＰＲ，１２ｗｉｔｈ ＳＤ ａｎｄ ６ｗｉｔｈ ＰＤ．Ｔｈｅ ＲＲ ｗａｓ １４．３％，ＣＢＲ ｗａｓ ７１．４％ａｎｄ ｍｅｄｉａｎＰＦＳ ｗａｓ ４．１ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏｔⅢ～Ⅳｇｒａｄｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｅｍｅ－ｔｒｅｘｅｄ ａｌｏｎｅ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｑａｍｏｕｓ ＮＳＣＬＣ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｃｏｕｌｄ ｉｍ－ｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ＲＲ，ｍｅｄｉａｎ ＰＦＳ．Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｗｅｒｅ ｍｏｒｅ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ．【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ；Ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ；Ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ 多西他赛单药为三代含铂双药化疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）标准二线化疗方案，能够明显的延长疾病进展时间（ＴＴＰ）和一年的生存率。
但是，多西他赛存在较高的血液学和神经系统毒性，明显影响了患者的生存质量，尤其是老年肺癌患者［１－２］。
培美曲塞为一个多靶点的叶酸拮抗剂，抑制了胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（ＧＡＲＦＴ）等嘌呤和嘧啶合成通路中的多种酶［３，４］。
培美曲塞二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床研究显示与多西他赛有着相当的有效率、中位无进展时间（ＰＦＳ）和总生存时间（ＯＳ）。
但血液学、神经系统毒性明显降低，患者生活质量明显提高［５］。
培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期ＮＳＣＬＣⅢ期临床试验亚组分析显示：培美曲塞能够明显延长非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者的生存时间［６］。
目前，美国ＦＤＡ已经批准培美曲塞单药或联合顺铂二线治疗一线化疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者［６］。
我们使用培美曲塞单药二线治疗一线三代含铂化疗方案失败的晚期非鳞癌的ＮＳＣＬＣ患者也取得较好的疗效及耐受性，现报告如下。
１ 资料与方法１．１ 临床资料 ２００９年１～７月期间住院治疗的２１例经过一线三代含铂化疗方案治疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者（资料来自四川大学华西医院）。
其中男性１３例，女性８例，中位年龄４６岁。
根据国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）分期：Ⅲｂ期５例，Ⅳ期１６例；均经细胞学或病理组织学证实，腺癌２０例，大细胞癌１例。
ＥＣＯＧ评分０～２分，均有可测量或可评价的客观病灶，预计生存期在３月以上，血常规、肝肾功能、心电图等正常，见表１。
表１ 培美曲塞二线治疗非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者临床资料（ｎ＝２１）Ｔａｂ １ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ项目ｎ百分比（×１０－２）性别 男性１３ ６１．９ 女性８ ３８．１年龄（岁） 范围３７～６８ 中位４６分期 Ⅲｂ ５ ２３．８ Ⅳ１６ ７６．２病理类型 腺癌２０ ９５．２ 大细胞癌１ ４．８ＥＣＯＧ评分 ０～１分１３ ６１．９ １～２分８ ３８．１１．２ 研究方法 所有患者均接受单药培美曲塞（商品名：普来乐）化疗，生理盐水１００ｍｌ＋培美曲塞５００ｍｇ／ｍ２静滴３０分钟以上，每３周一次。
化疗最多不超过６个周期。
每次化疗前一天开始接受地塞米松预处理（４ｍｇ２次／日×３天），第一次使用培美曲塞前一周给予一次ＶｉｔＢ１２ １ｍｇ肌注，后每３周期给药当天肌注ＶｉｔＢ１２ １ｍｇ一次。
并从使用培美曲塞前１周开始长期口服叶酸０．４ｍｇ１次／日，直至最后一次化疗结束３周。
至少完成２周期后评价疗效和毒副作用。
化疗期间常规给予预防性使用止吐药物，如果第一周期出现了Ⅲ～Ⅳ度高的血液学毒性，后面化疗结束后２４～４８小时给予预防性使用集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ）治疗。
１．３ 评价标准 近期疗效，根据ＲＥＣＩＳＴ（实体瘤疗效评价标准）疗效评定标准分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ）。
每例患者化疗２周期后检查评价疗效，以ＣＲ＋ＰＲ计算有效率（ＲＲ），ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ评价临床获益率（ＣＢＲ）。
远期疗效观察ＰＦＳ时间。
毒副反应根据ＷＨＯ抗癌药物急性及亚急性表现及标准，分为０～Ⅳ度。
１．４ 统计学分析 采用ＳＰＳＳ １３．０统计分析软件包处理数据，生存期采用ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ描绘生存曲线。
２ 结果２．１ 疗效 随访至２００９年１２月，中位随访５．８月，２１例患者均完成了２周期及以上化疗，共接受７１周期化疗，均能够接受疗效、生存及毒副作用评价。
２周期后获得ＰＲ３例（１４．３％）、ＳＤ１２例（５７．１％）、ＰＤ６例（２８．６％），没有ＣＲ。
ＲＲ为１４．３％，ＣＢＲ７１．４％，中位ＰＦＳ为４．１月。
中位ＯＳ未达。
见图１。
图１ 培美曲塞二线治疗非鳞癌ＮＳＣＬＣ的ＰＦＳ（ｎ＝２１）Ｆｉｇｕｒｅ １ ＰＦＳ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌＬｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｎ＝２１）２．２ 毒副反应 全组均未出现Ⅲ～Ⅳ度的血液学毒性和神经系统毒性，见表２。
表２ 培美曲塞二线治疗非鳞癌ＮＳＣＬＣ不良反应［ｎ（×１０－２）］Ｔａｂｌｅ ２ Ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ毒副反应Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳ中性粒细胞减少６（２８．６）０血小板减少３（１４．３）０粒缺性发热００贫血２（９．５）０恶心４（１９．０）０呕吐２（９．５）０神经系统毒性１（４．８）０３ 讨论ＮＳＣＬＣ约占肺癌的８０％，三代含铂双药化疗方案为ＮＳＣＬＣ的一线标准化疗方案［７］。
一线化疗失败后，多西他赛单药为标准的二线治疗方案，其治疗的ＲＲ为６．７～８．８％，ＳＤ为３６～４６％，中位ＴＴＰ为８．４～１０．６周，中位ＯＳ为５．７～７．５月。
但是Ⅲ～Ⅳ度的中性粒细胞减少发生率为４０～７６％［１，２］。
近年来，美国ＦＤＡ批准了厄洛替尼或培美曲塞单药二线治疗一线含铂方案失败的非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者［６，８］。
其中培美曲塞为一个多靶点的叶酸拮抗剂，二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验显示其ＲＲ为９．１％，ＳＤ为４５．８％，中位ＰＦＳ２．９月，中位ＯＳ为８．３月，与多西他赛有相似的疗效，但血液学毒性和神经系统毒性明显·１４·西部医学２０１２年１月第２４卷第１期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１２，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１降低，生活质量更好。
并且培美曲塞一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验亚组分析显示对非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者有效［５～７］。
本研究的ＲＲ为１４．３％，ＳＤ为５７．１％，中位ＰＦＳ为４．１月，均较既往报道的资料有所提高，可能与我们选择的均是非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者以及样本量小有关，可以扩大样本含量进一步研究。
由于样本量小，无法进行多因素分析。
不良反应方面，既往报道的多西他赛二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少约４０％～７６％，血小板减少０．５％～１％，３％左右的恶心、呕吐及２％左右的神经毒性［１，２］。
国内报道的多西他赛联合顺铂治疗晚期ＮＳＣＬＣ的存在５０％及２０％左右的Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板减少［９］。
我们的研究显示：培美曲塞二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ全组均未出现Ⅲ～Ⅳ度的血液学、消化系统及神经系统毒性，其主要的毒副作用为Ⅰ～Ⅱ度的中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐及神经系统毒性。