次要评估标准：免疫相关疗效标准
抗肿瘤活性(RECIST v1.1，中心评估)
N 总计 治疗史 未经治疗 曾接受过治疗 组织学 非鳞癌 鳞癌 吸烟史 目前/曾经 从不 236 236 42 194 230 191 39 230 165 65 27(20-34) 9(4-19) 23(17-29) 18(8-34) 26(14-42) 20(15-26) ORR %(95%CI) 21(16-27) 给药方案 2 Q3W 10 Q3W 10 Q2W N 236 6 126 104 33(4-78) 21(14-29) 21(14-30) ORR %(95%的肿瘤细胞 PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞 染色阴性为PD-L1无表达
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
治疗相关的不良事件
任何等级不良事件，发生率>5% 治疗相关不良事件 (%) 任何 乏力 皮肤瘙痒 N=45 80 22 13 3-4级不良事件或不良事件导致停药 治疗相关不良事件 (%) N=45 导致停药
恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）
六大特征
维持增殖 信号 失去生长 抑制 基因组不稳 定和突变 抵抗细胞 死亡 复制的永 生化 新增4个特征 细胞能量 异常
十大特征
肿瘤微环境
逃避免疫 摧毁
诱导血管 形成
侵袭和转 移
促肿瘤的 炎症
The hallmarks of cancer. Cell. 2000
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
R
疾病进展
1:1
(PD-1)-阻断抗体 Pembrolizumab 10mg/kg q2w 疾病进展
第一次给药的60天内强制性活检
疗效评估
每9周进行一次 主要评估标准：RECIST
v1.1 (独立中心评估) (irRC) (研究者审查)
Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.
T-cell activation
CTLA4 T cell T cell T cell
T-cell inhibition
T-cell potentiation
CD28
CD28
TCR MHC APC B7
TCR MHC APC
CTLA4 B7
CTLA4 TCR MHC APC B7
IPILIMUMAB
Nivolumab的最新进展

因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗 期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌 。
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
Pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全 性和临床活性
2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trial
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
抗PD-1/PD-L1
Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间
Nivolumab的最新进展
• IV期转移性的鳞状细胞 癌 • ECOG PS 0-1 • EGFR阴性 • ALK阴性 • 含铂方案化疗后进展
75 mg/m2 多西他 赛 q3w（N=137）
R
OS
1:1
(PD-1)-阻断抗体 3mg/kg Nivolumab q2w(N=135) OS
.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果 .期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS 为9.2个月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他赛组为6个月(95% CI: 5.1, 7.3) [风险比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025]。
血肌酸磷酸激酶升高 (4 级)
抑制性树突状细胞 髓系抑制性细胞 其他…
Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology
stimulation suppression
Immune escape and immunosuppression
stimulation
PD-L1表达
阳性 阴性 EGFR突变 KRAS突变 ALK基因重排
236
201 35 36 39 6 23(18-30) 9(2-23) 14(5-30) 28(15-45) 17(0-64)
a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
24%
51周 (中位OS ) 46%获得24周 23%,8/35 17%,1/6 无进展生存 吸烟反应 非吸烟 率（更好）
MPDL3280A 52例晚期 法国(抗PD-L1）
22%有效率
Nivolumab与PD-L1表达
Scott J. Antonia et al. WCLC 2013 P2.11-035
全组人群 8.2 64
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
PD-L1表达水平与缓解率
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
生存期评估：PD-L1表达
• •
PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80) PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99)
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
肿瘤免疫和免疫逃逸机制
enhancer
regulator
suppressor
正 相 调 控 树突状细胞抗原提呈
细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性 NK细胞的活性 其他效应细胞
负 相 调 控 调节性 T细胞
肿瘤相关巨噬细胞
免疫平 衡状态
blocks CTLA-4
近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗
CTLA-4 mAb
1. Ipilimumab Now being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimumab trials include: A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC. A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations. A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer.
晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展
宁波市第二医院 放化疗科
饶创宙
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: （Imprime PGG） 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗
Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.
KEYNOTE-001：研究设计
• • • • • • • • IV期NSCLC患者 ECOG PS 0-1 EGFR阴性 ALK阴性 PD-L1阳性≥1% 无全身性类固醇治疗 无自身免疫性疾病 无或稳定的脑转移 Pembrolizumab 10mg/kg q3w