• 是产生耐受性的主要原因
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
• 提取率中等的药物，血流及蛋白结合都有影响
生理因素对药物代谢的影响
• • • • 性别 年龄 种族和个体 饮食
年龄
• 胎儿及新生儿的药物代谢酶活性比成年人 低得多，所以胎儿、新生儿用药时，多数 情况下不仅药效强，毒性也高，对此必须 加以注意。
– 在临床方面，胎儿和新生儿主要存在的问题是 肝内高度缺乏葡萄糖醛酸结合反应所必须的葡 萄糖醛酸转移酶。新生儿黄疸是由于胆红素和 葡萄糖醛酸结合不充分引起的疾病。
– 一类是某些药物的代谢被另外一些药物所促进， 也可称为诱导 – 另一类是某些药物代谢被其他药物所抑制
• 促进代谢的物质叫做诱导剂，抑制代谢的 物质叫做抑制剂。 • 有的药物对某一药物来说是诱导剂，对另 一药物却可能是抑制剂。
酶诱导作用
• 一般促进代谢的结果往往使多数药物的药 理作用减弱
– 但若产生的药理作用不是原形药物而是代谢产 物时，则由于促进了代谢，药理作用加快或加 强。 – 诱导作用也使自身代谢加速
性别
• 机体对药物感受性有时有性别的差别，
– 一般情况下，雌性动物比雄性动物对药物的感 受性强，人也不例外。 – 在各种动物中只有大鼠曾被证明肝微粒体中的 药物代谢酶的活性有性的差别。大鼠体内的葡 萄糖醛酸结合、乙酰化、水解反应等都发现有 性别的差异，都是雄性大鼠的代谢活性比雌鼠 高。
种族和个体
– SKF-525A 对环巴比妥，半衰期延长， – 单胺氧化酶抑制剂 苯乙肼 抑制去甲肾上腺素、 多巴胺
• 常见的抑制剂
– 氯霉素、双香豆素、异烟肼等
第五节物代谢和制剂设计
• 药物代谢的部位及药物代谢的规律后，可 以有目的的利用药物代谢的规律和部位， 提高药物的生物利用度和药效，避免和降 低药物的毒副作用，提高药物的安全性。
脱硫反应
• 硫喷妥被氧化成戊巴比妥
OH C2H5 N SH C3H7 CH CH3 O N C3H7 CH CH3 O N O C2H5 OH N OH
非微粒体酶系的醇和醛的氧化
• 羟基通过醇脱氢酶，醛基通过醛脱氢酶氧 化
– 肌肉松弛药麦酚生在醇脱氢酶作用下，被代谢 成羧酸
OH O H3C H2 C C H H2 C OH OH H2 C
左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的
药动学参数
tmax 剂 型
(h)
Cmax
( g/ml )
AUC
(g h ml-1)
肠溶性泡腾 片
普通胶囊
2.7 0.2*
1.1 0.2
2.97 0.28* 7.21 0.61*
1.76 0.42 3.89 0.99
代谢抑制剂与制剂设计
– 酯、酰胺的水解
• 结合反应
– 葡萄糖酫酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合、乙 酰化、甲基结合
首过效应
• 在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环 过程中，部分药物被代谢，使进入体循环 的原形药物量减少的现象。 • 有首过效应的药物生物利用度低
– 阿司匹林、异丙肾上腺素 、硝酸甘油
• 为避免首过效应，常采用舌下、直肠下部 给药或经皮给药，药物吸收不经肝，直接 进入体循环，从而减少首过效应的损失。
– 药物代谢和前体药物类制剂 – 药物代谢的饱和现象和制剂设计 – 代谢抑制剂与制剂设计 – 药物代谢和剂型改革
药物代谢和前体药物类制剂
• 前体药物类的制剂是根据药物性质或应用 的目的在母体药物的结构上作适当化学改 变而制成的。
– 前体药物本身是没有药理活性的，所以进入体 内后要求回复到原来的母体药物才能发挥作用。 – 大多数前体药物的复原过程是在体内受到酶的 作用所致。
O
H3C
O
C H
COOH
非微粒体酶系的胺的氧化
• 体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过 单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO） 的作用被氧化脱胺。
– MAO是线粒体酶，特别多见于肝、肾、肠和神 经组织中。 – 它的底物包括苯乙胺、酷胺、儿茶酚胺（多巴 胺、肾上腺素等）和色氨酸衍生物（色胺、5羟色胺）。反应产物是芳香基或者烷基醛，通 过其他酶进一步氧化为相应的羧酸。
• 酞氨苄青霉素----氨苄青霉素 • FT-207-----5-FU
药物代谢的饱和现象和制剂设计
• 首过效应的影响较大时，如果给药剂量很 少，则药物在肝中大部分受到代谢，结果 到达全身循环的药物量只是给药量的很少 一部分，使药物作用减弱甚至无效。 • 药酶有饱和现象
– 当增大给药量或利用某种制剂技术，造成代谢 部位局部高浓度，使药酶饱和来降低药物代谢 的量，增加药物的吸收量。 – 左旋多巴泡腾片与普通胶囊
• 左旋多巴和一些代谢抑制剂已成功地运用 于制剂设计中 。
– P140 图 – 脱羧酶抑制剂 提高左旋多巴血药浓度
• 中药复方的配伍变化可能存在的各种情况。
药物代谢和剂型改革
• 肝中有首过效应而失效的药物，为避免肝中药酶 对药物的代谢，可考虑改变剂型，以提高这类药 物的生物利用度 。
– 睾酮和黄体酮口服时几乎无效，这是由于它们被消化 道和肝中的药酶代谢所致，故只能制成注射剂应用。 若将它们制成舌下片口腔给药，其效果也比口服片高 20—30倍。 – 口服硝酸甘油片无效而采用舌下片，该片虽然可在1— 2分钟内产生作用，但维持时间太短。目前，将硝酸甘 油制成软膏，贴敷于患者胸部，使硝酸甘油逐渐透过 皮肤吸收，其血药浓度可用涂布的面积来调节，这不 但避免硝酸甘油在消化道中的大量代谢，而且由于其 软膏逐渐释放吸收，不断补充血中代谢消除的硝酸甘 油而获得了长效。
药物代谢的类型和药物代谢酶
• 药物代谢酶系统
– 微粒体酶系
• 主要存在于内质网的亲脂性膜上
– 肝 – 其它细胞（小肠、肾等）
• 微粒体存在于细胞中
– 光滑面-含有代谢酶 – 粗糙面-与蛋白质合成有关
• 光滑面微粒体含有丰富的代谢酶
– 氧化酶最为重要 » 氧化反应是体内药物代谢的主要途径 » 药物大多数都是经过该酶转化
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度
服药天数 1 4 7 8 剂量 ( g/d ) 2.4 2.4 2.4 2.4 平均血浆浓度 ( g/ml ) 阿司匹林 6.0 12.1 11.2 水杨酰甘氨酸 0.163 0.189 0.228 -
9
12 15
7.2
7.2 7.2
38.8 41.8
给药途径及剂型对药物代谢的影响
• 影响的原因
– 药物代谢酶的分布
• 首过效应
– 局部器官和组织的血流量 – 剂型的释药特点
• 酶代谢的饱和性
给药途径的影响 例子
• 普萘洛尔 • 异丙基肾上腺素
给药途径的影响
给药剂量和剂型的影响
• 任何药物代谢反应都是在酶参与下完成的。 • 体内的酶是有一定量的，当体内药物量超 过酶的代谢反应能力的时候，代谢反应往 往会出现饱和的现象。
S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 o
S
N CH3 CH2CH2CH2N CH3
Cl
羟化反应
• 对乙酰苯胺氧化成对羟基乙酰苯胺
O H N C CH3 O H N O C CH3
HO
脱氨作用
• 如苯丙胺被氧化成苯丙酮
O NH2 O H2C C H CH3 H2C C CH3
+
NH3
N－烷基的氧化
• 氨基比林氧化氧化成4-甲基氨基安替比林
CH3 N C C O N C N CH3 O CH3 N C C N C N CH3 H CH3 H3C
H3C
O
O－烷基的氧化
• 对乙酰氨基苯乙醚氧化成对羟基乙酰苯胺
O NHC CH3 O NHC CH3
O
OC2H5
OH
S－烷基的氧化
• 6-甲基巯基嘌呤氧化成6-巯基嘌呤
药物代谢反应的类型
• 氧化反应
– 微粒体酶的药物氧化：侧链烷基的氧化、O、N、 S－烷基的氧化、N－氧化、S－氧化、羟基化、 脱氨和脱硫。 – 非微粒体酶系的氧化：醇、酫、嘌呤类、胺类 的氧化