16
3、制成复方制剂：左旋多巴+卡比多巴或苄 丝肼 原因：多巴脱羧酶代谢药物 效果：疗效增加，不良反应减少
17
§5 药物代谢研究方法
一、体外法 （一）肝灌流法 离体肝脏，门静脉插管流
入，肝静脉插管流出，一定时间取灌流 液，测药物及代谢物浓度； （二）肝切片法
18
一、体外法
（三）肝微粒体法 • 肝微粒体的制备（差速离心法） • 1、实验用具、溶液、环境控制不超过4 ℃。 • 2、动物于最后一次给药后禁食24 h； • 3、脱臼处死，剖开腹腔，用生理盐水（0-4
33
四、简答题 1、试从干预药物代谢过程的角度出发，举例
说明高效药物制剂设计的原理。
34
Chapter 6
Excertion
35
本章要求
掌握药物经肾脏排泄的三种机制与影响 肾脏药物排泄的主要因素；肝肠循环概 念与对药物作用的影响；
熟悉药物胆汗排泄的过程式用特点； 了解药物排泄的其他途径。
36
• 定义： • Excretion: 体内药物或其代谢产物排出
Chapter 5
Drug metabolism
1
本章要求：
➢掌握药物代谢的主要途径、部位，酶； ➢熟悉运用药物代谢酶性质进行制剂设计
的方法； ➢了解药物代谢研究方法。
2
§1 概述
１、定义 Drug metabolism/biotransformation:药物 被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环 境作用下，可发生一系列化学反应，导致 药物在体内化学结构上的改变
54
§2 药物的胆汁排泄
肠肝循环
血药浓度有时出现双峰。
55
§3 药物的其他排泄
一、乳汁排泄
1、药物的浓度梯度
2、药物的脂溶性
3、血浆与乳汁的pH（6.4-7.6）弱碱性药物可等于 或高于血浆。 4、 药物的分子量
乳母在哺乳期禁用或慎用一些药物：异烟肼、氯霉 素、双克、灭滴灵、四环素、萘啶酸、甲丙氨酯等；
§1 药物的肾排泄
四、肾清除率
概念：指肾脏在单位时间内清除含有药
物的血浆容积（ml/min 或L/h）。
计算：Clr = U V/P
菊粉
U--尿药浓度（mg/ml）；V--尿量（ml/min）；P--药物 的血浆浓度（mg/ml）
49
§1 药物的肾排泄
四、肾清除率 Clr正常120ml/mim
三、肾小管的主动分泌
药物 主动转运 分泌排泄 尿
*血浆蛋白结合率影响肾小球过滤，
不影响分泌 游离型 结合型 *阴、阳离子转运系统
47
§1 药物的肾排泄
三、肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 阴离子转运系统分泌，
（二）弱碱
阳
•互不干扰，互不影响 •载体，能量， •逆浓度， •竞争性，饱和性
48
3、记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度 及总排出量（占总给药量的百分比）， 提供物质平衡的数据。
72
例：汉黄芩素大鼠体内排泄研究
1、测定大鼠粪、尿、胆汁中汉黄芩素浓度 的HPLC方法的建立与考证
0.08
0.08
0.06
0.06
0.04
0.04
0.02
0.02
0.00
0.00
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
5
3、代谢结果 １）活性改变： 失活：多数药物 活性降低：氯丙嗪---去甲氯丙嗪 活性增强：非那西丁---对乙酰氨基酚 活性激活：左旋多巴---多巴胺 毒性增加：异烟肼---乙酰肼 2）极性改变： 增加---易于排泄 减小---排泄时间延长
6
§2 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 （一）微粒体酶系：
3
§1 概述
２、代谢反应
第一相反应：氧化、还原、水解，通常是脂溶性药物 通过反应生成极性基团； 氧化：侧链烷基→醇或酸
羟化反应 脱氨和脱硫作用 醇和醛→酸 还原：羧基、羟基、硝基和偶氮基等 水解：酯、酰胺和酰肼→羧酸，或杂环化合物水解开环
4
§1 概述
２、代谢反应
第二相反应：即结合反应，通常是药物或第一相反应生 成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应 生成络合物 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 甘氨酸结合 乙酰化 甲基结合
26
用于体外实验的首选和可接受的CYP探 针底物及其Km值
27
用于体内测定的五药和六药“Cocktail”探针
28
§5 药物代谢研究方法
二、在体法 （二）体内指标法
利用内源性物质及其代谢物的水平 变化，反映某些药物代谢酶或途径的变 化。
29
复习题
一、名词解释 药物代谢
二、是非题 1、药物2B, 2C, 2D, 2E, 3
外来物代谢
CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇
激素的代谢
CYP 2J2, 4, 5, 8A1
脂肪酸代谢
CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ...
5）样品处理：按时间间隔分段收
集尿或粪的全部样品。粪样品凉干 后称重，按一定比例制成匀浆，记 录总体积，取部分样品进行药物含 量测定。
71
排泄试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003
2、胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下 作胆管插管引流，待动物清醒后给药， 并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进 行药物测定。
11
二、肝提取率及肝消除率 肝清除率(CLh)： 单位时间肝脏清除药物的总量与当时 血浆浓度的比值。 CLh =(dX/dt)/C 单位：ml/min, L/h 影响因素：肝血流量、蛋白结合率等。
12
§4 影响药物代谢的因素 P144
一、给药途径：首过效应 二、剂量与剂型：代谢饱和现象 三、酶的抑制和诱导作用
服比较安全的药：婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4小 时用药。
56
§3 药物的其他排泄
二、唾液排泄(pH=6.5) 脂溶性药物；以唾液浓度作为血药浓度的指标 三、肺排泄 四、汗腺排泄
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排泄试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003
1 尿和粪的药物排泄： 1）动物及数量：一般采用小鼠或大鼠，每个时
气泡)； ✓ 分别往对照池及样品池加入连二亚硫酸钠数毫
克，立即颠倒混匀，稳定2 min； ✓ 紫外分光光度计从400 nm向500 nm扫描，读取
450nm及490nm的吸光度，计算差值，依下式 求算P450酶含量。
22
双光束分光光度法测定肝微粒体P450酶含 量
✓ P450含量(nmol·mgPro-1)=△OD(吸光度差 值)×103/91×蛋白终浓度(mg·mL-1)
8
CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用
CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢
9
（二）非微粒体酶系
10
二、肝提取率及肝消除率 肝提取率(ER)： 自消化道吸收的药物经肝至体循环后， 药量减少的比例。 ER=（CA-CV）/CA CA、CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度 介于0-1之间
溶性，以利从体内排出。 2、肝清除率ER=0.7表示仅有30%的药物
经肝脏清除，70%的药物经肝脏进入体 循环。
30
三、多项选择题 1、体内常见的结合剂主要包括
A、葡萄糖醛酸； B、乙酰辅酶A； C、S-腺苷甲硫氨酸； D、硫酸。
31
三、多项选择题 2、药物代谢第一相反应包括
A、氧化； B、还原； C、水解； D、结合。
✓ 含量可依据450~490nm间的克分子消光系数 91 mmol·ml-1计算。
23
例：汉黄芩素对大鼠肝P450酶含量的影响
24
一、体外法 （四）肝细胞培养法
不足之处：培养过程中，部分CYP450难 以表达；其活性可能因此丢失。
25
§5 药物代谢研究方法
二、在体法 （一）药物探针法
如某些药物选择性地经某一同工酶 代谢，其清除率可作为该同工酶的活性 指标。
12.5
15.0
17.5
20.0
Minutes
图1 大鼠粪空白HPLC图
0.08
0.08
32
三、多项选择题
3、下列关于药物代谢与剂型设计的论述正确 的是
A、药酶有一定的数量，因此可利用给予大剂量药 物使酶饱和，从而达到提高生物利用度的目的；
B、药物代谢的目的是使原型药物灭活，并从体内 排出；
C、老人药物代谢速度缓慢，因此服用与正常人相 同的剂量，易引起不良反应和毒性；
D、盐酸羟苄肼为脱羧酶抑制剂，与左旋多巴组成 复方，可抑制外周的左旋多巴的代谢，增加入脑 量。
药物的清除：血药浓度，肾功能， •血药浓度 肾排出的药量 。 •肾功能 肾清除率 。
50
52
§2 药物的胆汁排泄
药物 血液 肝 胆汁 十二指肠 排泄
主动排泌：有机酸 有机碱 中性化合物 胆酸及胆汁酸盐 重金属
53
§2 药物的胆汁排泄
肠肝循环
胆汁中排泄的药物在小肠中重新被吸收的现象。 药物在体内停留时间长，
间点至少5只； 2）设备：代谢笼；
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排泄试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003
3）剂量：一个有效剂量； 4）样品采集时间点的设定：参考
预试验，时间点：包括给药前、药 物从尿或粪中开始排泄、排泄高峰 及排泄基本结束的全过程。
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排泄试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003
过率相近。