系统性自身免疫病的发病机理Marie Wahren-Herlenius, Thomas Dörner瑞典，斯德哥尔摩，卡罗林斯卡医学院，医学系，M Wahren-Herlenius教授；德国，柏林，查尔特-柏林医科大学，DRFZ，CC12 医学系，T Dörner教授；通讯作者: Thomas Dörner教授, 德国，查尔特-柏林医科大学, 柏林10117。

thomas.doerner@charite.de这是一系列关于自身免疫性风湿症三篇论文中的第三篇。

《柳叶刀》2013；382:819-31翻译by 刘伊凡环境刺激基因易感个体后，会引发系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征和皮肌炎等系统性自身免疫疾病。

精确的细胞和分子机制导致自身免疫性疾病的发生，然而什么因素决定哪些器官参与其中尚不明确。

最近，遗传易感性的相关研究表明，环境诱导通过与疾病相关多态性的细胞通路起作用。

机体的耐受性被破坏后，包括树突细胞在内的固有组织会提供一个决定性的微环境，它影响免疫细胞的分化并进一步激活适应性免疫。

由固有免疫细胞产生的干扰素-1激活B细胞和T细胞，在系统性自身免疫中起着核心作用。

反过来，B细胞衍生的自身抗体刺激树突细胞并产生干扰素-1。

这样就形成了一个由天然免疫和适应性免疫组成的正反馈循环。

新的疗法能够实时准确地靶向几条重要的自身免疫途径。

1 概述免疫系统进化而有抵抗入侵病原并辅助组织受损后修复的功能。

系统性自身免疫病患者体内的调节病原识别和避免自我攻击的平衡机制被破坏。

此外，炎症的控制缺失，在没有明显的感染时连续的免疫激活发生，并随着疾病的爆发与沉寂显示出不同的幅度。

适应性免疫提供的免疫记忆仍然是关注的中心，然而固有免疫在系统性自身免疫病发病机理中的角色目前也在紧张研究中。

相关研究表明遗传危险性位点在系统性自身免疫病中是共有的，因此发病机制可能相似。

然而，依然检测到个体疾病的特异性位点，说明存在不同的免疫病致病通路。

同卵双胞胎中20%--30%的一致性水平强调了与宿主基因作用的环境因素对我们认识自身免疫有重要作用。

目前有两种关于系统性自身免疫炎症的假说。

第一种，固有和适应性免疫之间的屏障控制可能受到干扰，通过正反馈调节加剧了持续的炎症反应，并与干扰素效应保持一致。

第二种，由淋巴细胞再次自动激活反应记忆的适应性免疫活性受损，可能导致持续的炎症反应和耐受性位点的缺陷。

这两个观点并不矛盾，固有和适应性免疫的机制在系统性自身免疫中似乎都是可行的。

系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎等系统性自身免疫病有共同的临床、免疫学和遗传学特征，同时也有疾病特异性的症状。

系统性红斑狼疮患者的几乎任何器官都可能成为自身免疫炎症反应的靶点，然而干燥综合征大多仅限于攻击外分泌腺；皮肌炎主要影响近端肌肉和皮肤。

这篇综述参照系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎，描述系统性免疫病发病机制目前的认知情况。

2 自身免疫概述对多个家庭和普通人群的疾病发病率进行统计，我们发现人对系统性自身免疫增加或减少的威胁都有遗传倾向性。

粗略统计免疫紊乱患者在普通人群的发病率为0.1%-1.0%，然而，患者一级亲属的发病率大约增加了5倍，患病的同卵双胞胎的个体间影响更大。

尽管患病风险随着与患者基因相似性的增加明显提高，但是同卵双胞胎中大多数自身免疫病发病的一致性比例不超过20%-30%。

这表明另外的一些因素（例如环境因素）对遗传倾向性个体的发病有重要作用。

此外，系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎的女性患者占80%-90%，表明激素对于发病率也有影响，在分娩期系统性红斑狼疮高发病率证实了这一观点。

2.1 遗传易感性以少数有多个系统性自身免疫病患者的家庭为实验组，散发病例作为对照组。

研究表明，遗传变异更易导致系统性自身免疫病的发生。

这些遗传变异可以分为三类：稀有的（<1%）基因多态性和拷贝数的变异，普通的（>1%）单核苷酸多态性（SNPs）和拷贝数的变异，以及表观遗传学修饰。

几乎没有准确找到直接导致自身免疫病的遗传多态性和突变，大多数已鉴别的基因多态性充当着疾病相关特征的基因序列的标记。

因此，与疾病相关的基因可以说是在基因信号的强度和基因功能的基础上，做出的一个最好的猜测。

全基因组的相关研究表明，SNPs已经鉴定了导致自身免疫紊乱的共有和特异性的致病通路。

在MHC位点中，发现了经典的（抗体参与）MHCⅠ型基因、MHCⅡ型基因和非经典的（无抗体参与）MHC Ⅲ型基因的紧密联系。

由于基因密度以及位点的高度不均衡性，信号的分离和准确识别依然有难度，与HLAⅡ型分子有关的HLA-DR3跟系统性红斑狼疮、干燥综合征和亚型皮肌炎紧密相关。

系统性红斑狼疮中，HLA-DR3单体型与DNA抗体的产物有关，在皮肌炎中它与抗Jo1的产物有关，干燥综合征中HLA-DRB1*03与Ro的抗体产物有关，它是否会比HLA与疾病本身的联系更加密切呢？在MHC Ⅲ型区域中，包括那些编码补体因子4（C4A）和肿瘤坏死因子（TNF）的许多基因是相关的。

系统性自身免疫病特定的自体抗体以及特异的MHC单体型之间的主要联系在抗原呈递中发挥作用。

这表明抗原呈递细胞和淋巴细胞在非特异性免疫激活、特异性免疫反应以及建立免疫记忆过程中，都发挥着翻译信号的重要作用。

2.2 MHC位点与干扰素的产物有关在系统性红斑狼疮的全基因组相关研究已经鉴别了一些MHC非敏感性的基因，特别是与B细胞和T细胞激活以及非特异性受体信号传导有关的通路。

最有意义且稳固联系的基因有：IRF5，STAT4，PTPN22，C8Orf13-BLK，TNFSF4，TNFAIP3，PRDM1-ATG5以及ITGAM-ITGAX。

干燥综合征和皮肌炎的全基因组的早期研究同样表明，对于两种疾病MHC位点的SNPs都十分复杂。

干燥综合征中，IRF5，STAT4，BLK以及IL12A在全基因组中意义重大。

尽管非MHC 多态性的次要等位基因频率和比值比一般比MHC位点的低一些，但他们对免疫细胞信号转导的量化阈值依然有作用。

这个新型的概念又涉及到一个问题：几个单独作用很小的遗传因子如何结合起来增强系统性自身免疫的敏感性。

例如，已有实验表明，IRF5和STAT4风险等位基因相互关联导致系统性红斑狼疮和干燥综合征的敏感性增强。

系统免疫病中观察到MHC编码的基因与干扰素信号在功能上有联系。

浆细胞样树突状细胞在系统性红斑狼疮、干燥综合征以及皮肌炎的抗原呈递过程中的作用以及这些细胞产生大量的1型干扰素反过来调节HLA的表达。

这些互相的关系说明，自身免疫的特异性与1型干扰素的自身免疫力的起始跟增强紧密相关。

2.3通过基因多态性途径的环境触发行为目前已发现一些诱发并促进系统性自身免疫的环境因素（图1）。

这些因子通过疾病簇相关的基因多态性通路触发自身免疫。

化学物质（例如：芳香胺、有机磷酸酯）和药物（例如：利尿剂、降压药、Ca2+通道阻断剂、质子泵抑制剂和α干扰素）能诱发可逆的类狼疮紊乱。

α干扰素与（αβω）干扰素受体（IFNAR1和IFNAR2）结合，触发了下游的信号转导并调节一些基因：TYK2，IKZF1和STAT4在系统性红斑狼疮中的信号转导。

（图1）图1：基因-环境相互关系的机械途径红色的分子系统性红斑狼疮的一个确定的全基因组位点编码（p<5*10-8）。

LPS：脂多糖A20：肿瘤坏死因子α诱导蛋白3型抗体（TNFAIP3）BCR：B细胞受体LYP：PTPN22 MDA5：IFIH1 ROS：活性氧TLR：Toll样受体ssRNA：单链RNATRIF:含Toll样受体相关的干扰素活化子（TICAM-1）紫外线使系统性红斑狼疮和皮肌炎患者的皮肤症状加剧。

它可能通过免疫途径或细胞凋亡的诱导引发系统性自身免疫。

细胞凋亡过程中自体抗原暴露，并在系统性红斑狼疮中缺陷性地摄入凋亡物质，导致自体抗原与特异性B细胞的持续性接触。

B细胞受体的下游信号包括LYN，PTPN22(L YP)，BLK和BANK1分子运载系统性红斑狼疮的相关多态性。

此外，细胞凋亡能产生自体抗原，如核酸可能激活胞内的Toll样受体。

利用这些过程更高级的特异性，可以开发新的治疗方法。

吸烟是另一个诱发系统性红斑狼疮，干燥综合征和皮肌炎的因素，并且通过多条途径促进疾病的发生（图1）。

与风湿性关节炎相似的是，吸烟和自身免疫肌炎中有助于自身抗体发展的HLA单体相关，这表明在已知的基因背景下，一个特定的风险因素将显著增加个体的患病风险。

吸烟引起非特异性免疫应答，产生一些Toll样受体的刺激性混合物，如脂多糖TLR4，1分子的TLR4诱导物能直接激活TLR4的信号转导并触发多条炎症通路。

信号通过与自身免疫相关的基因多态性分子进行传递，同时信号是基因与环境相互作用的纽带和基础。

吸烟会增加呼吸道感染的风险，也可能引起促进炎症反应的Toll样受体途径。

而且，吸烟会导致呼吸道中的自体吞噬反应，ATG蛋白在其中发挥着核心作用。

ATG5的多态性与系统性红斑狼疮密切相关。

最后，吸烟会通过活性氧引起肺的细胞凋亡，这也是引发和维持自身免疫应答的附加途径。

多数研究者认为致病原是系统性自身免疫病的致病风险因素。

最初的许多假说集中于致病原蛋白与内源性抗原表位的交叉性的可能，这种观点也称为分子拟态。

基于我们目前在系统性自身免疫的基因先决条件和1型干扰素核心作用的认知，研究焦点转移到致病原如何通过Toll样受体等模式识别受体的作用引发自身免疫。

下游的信号转导从细胞表面或内体的Toll样受体（TLR7，TLR8和TLR9）开始，在系统性红斑狼疮中有许多的基因多态性，包括IRAK1，TNFAIP3（A20），TNIP1，IRF5和IRF7（图1）。

2.4 表型表现的时间大量的研究表明，在临床症状发展和确诊长时间以前，系统性自身免疫病的自体抗体反应就已经发生了。

在患者确诊的前几年，他体内的生物堆积组织样品中已经存在明显的抗Ro/SSA。

这一结论在对先天性心脏病患儿母亲的研究中同样被证实。

尽管一些母亲在胎儿患先天性心脏病时已经被诊断有系统性红斑狼疮或干燥综合征，但是她们没有出现症状且呈现Ro/SSA自身抗体阳性，对这些母亲进行跟踪调查显示，她们中大多数在后期表现出干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床症状。

与此相似的是，在磷脂抗体呈阳性的女性发生复发性流产后的12-15年，血栓栓塞性并发症的风险增加。

这些研究突出表明，即使对于基因易感群体，从启动自身免疫到临床疾病特征需要很多年。

（图2）。

关于驱动疾病发生的刺激行为我们知之甚少：哪些行为，它们是否在一段特定的序列或以特定的频率出现，它们应答的自身免疫病的恶化途径等问题尚不明确。

将疾病看作是一个过程和出现临床特征的时间概念，而不是一个特异的发病事件，从纵向角度来看系统性免疫病的发病机理可能更有价值。