新生儿溶血性贫血新生儿溶血性贫血广东省人民医院儿科血液肿瘤区沈亦逵新生儿溶血性贫血（Hemolytic anemia of the newborn）是指由于红细胞破坏引起的贫血，是红细胞内在性、外在性、先天性和获得性异常的结果，除贫血表现外，几乎均伴有黄疸为高间接胆红素血症，严重者有核黄疸的危险。

新生儿贫血（anemia of the newborn）的标准（妊娠34周以上）：国内诊断标准：新生儿期外周血血红蛋白＜145g/L。

贫血的分度：轻度（Hb144～120g/L），中度（Hb120～90g/L），重度（Hb90～60g/L），极重度（Hb＜60g/L）。

一、病因⒈遗传性红细胞缺陷⑴红细胞酶缺陷所致新生儿溶血性贫血：最常见为红细胞G6PD缺乏症，其次为红细胞丙酮酸激酶缺乏症、红细胞嘧啶-5’-核酸酶缺乏症、红细胞葡萄糖磷酸异构酶缺乏症及红细胞谷胱甘肽还原酶缺乏症。

⑵红细胞膜缺陷所致新生儿溶血性贫血：有遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症、遗传性棘细胞增生症及婴儿固缩红细胞增多症。

⑶血红蛋白病所致新生儿溶血性贫血：α地中海贫血，血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征、血红蛋白H病、血红蛋白Constant Spring、不稳定血红蛋白病、HbS镰状细胞性贫血。

遗传性红细胞缺陷多数在感染与氧化性药物产生超氧自由基（H2G2、O2·－）作用下诱发溶血性贫血。

⒉获得性红细胞缺陷⑴免疫性：ABO、Rh血型不合新生儿溶血病，是由于母亲与胎儿的血型抗原不合引起的血型抗原免疫，母亲的抗体经胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿的红细胞发生溶血。

母亲妊娠期患自身免疫性溶血性贫血（AIHA）及药物诱发免疫性溶血性贫血，导致其婴儿发生免疫性溶血性贫血。

⑵非免疫性：①感染：细菌性败血症，先天性感染：有先天性风疹、微小病毒B19、巨细胞病毒感染、弓形体病和单纯疱疹等。

②微血管病性溶血性贫血伴或不伴DIC：播散性单纯疱疹、Coxsackie病毒感染、革兰氏阴性杆菌败血症等。

③新生儿Heinz小体溶血性贫血：主要是指药物诱发的（不包括血红蛋白病和遗传性酶缺乏）新生儿急性溶血性贫血伴Heinz小体形成的一种临床综合征。

本症可能与新生儿（尤其是未成熟儿）红细胞GSH-PX、过氧化物酶及高铁血红蛋白还原酶活性一过性低下，生理性低血糖所致GSH稳定性降低及相对维生素E缺乏等因素有关。

新生儿或母体（经胎盘或母乳进入新生儿）应用某些氧化性药物（磺胺类、止痛退热药、水溶性维生素K等）及化学品（樟脑丸、安尼林染料）可诱发本症。

新生儿溶血性贫血（高胆红素血症）在我国南方以红细胞G6PD缺乏为首位原因。

广东、广西G6PD缺乏性新生儿高胆红素血症中占31.9～73.0%。

感染（细菌或病毒）、氧化性药物（如水溶性维生素K、川连、腊梅花、催产素等）或接触樟脑丸（萘）等可诱发新生儿G6PD缺乏者的高胆红素血症的常见的外源性因素。

另有报道对500例新生儿高胆红素血症的婴儿进行G6PD活性检测，其中G6PD缺乏者58例（11.6%）；同时进行血红蛋白电泳发现血红蛋白H病（Hb Bart’s＋HbH区带）25例（5%）。

二、发病机理与病理新生儿溶血性贫血可有不同原因所致，但都有共同的血液学特征，其轻重程度取决于溶血发生的时间、机体代偿能力及红细胞破坏的程度及速度。

⑴胆红素产生增加：红细胞破坏主要引起未结合胆红素增加，胎儿在宫内发生溶血时，胆红素可通过胎盘经母体血循环排出，所以出生前黄疸不是溶血性贫血的主要病理改变。

出生后失去母体替代代谢途径，新生儿肝脏胆红素代谢功能未成熟，易发生胆红素累积，引起全身黄疸，有时可为新生儿溶血性贫血惟一的临床表现，严重时可致核黄疸。

⑵红细胞代偿性增生：主要表现在周围血中红细胞形态的变化和代偿性造血增加（骨髓和髓外造血）。

周围血中红细胞大小不等，网织红细胞明显增多，甚至可见各期有核红细胞。

骨髓红细胞系增生活跃，粒/红比率降低或倒置。

髓外造血以肝、脾、肾最明显，肺、胰脏、胃肠道和小血管周围也可见造血灶。

而在胎龄28周前，胎儿即使溶血很重，髓外造血却是轻微的，这可能此时红细胞的破坏不足以剌激髓外造血之故。

⑶水肿：主要是由于严重的髓外造血影响肝脏功能，蛋白合成障碍，产生低蛋白血症；其次是贫血可引起心脏扩大，心功能不全；此外，组织缺氧毛细血管通透性增加，也是水肿原因。

表现为皮肤和皮下组织过量积液，高度水肿时常伴浆膜腔积液，严重时可发生胎儿水肿和死胎。

三、临床表现新生儿溶血性贫血的临床表现与溶血发生的时间、红细胞破坏程度和速度有关。

除贫血表现外，还有黄疸、水肿及机体代偿性表现。

⒈贫血：轻度溶血（＜Hb145g/L）早期可无明显的贫血征象；中度贫血可有面色苍黄，血红蛋白降低（＜Hb120g/L）和网织红细胞计数可增高；生后3～4周可发生明显的“晚期贫血”（＜Hb80g/L）。

重度溶血时可在宫内发生严重贫血（＜Hb90g/L），甚至需要宫内输血或换血治疗。

⒉黄疸：几乎所有的患儿都有不同程度的黄疸，发生高间接胆红素血症，严重时可发生核黄疸。

如在宫内发生的溶血性贫血，由于母体替代作用，刚出生时黄疸可不明显，必须细心观察、动态观察。

⒊水肿、巨大胎盘：在宫内发生重症溶血性贫血可出现胎儿水肿和死胎。

胎儿水肿患儿，全身浮肿、苍白，甚至皮肤胀裂渗水，伴不同程度胸水和腹水，最严重时为死胎。

轻度溶血者胎盘可正常，严重溶血者有巨大胎盘，其与新生儿体重之比可达1:4～1:3（正常为1:7），绒毛水肿增粗，镜检间质细胞显著增多，血管腔内含有较多的有核红细胞。

⒋肝、脾肿大：肝、脾肿大是溶血性贫血机体代偿性髓外造血的表现。

肝、脾肿大明显。

对死胎的病理检查可以发现，肝脏肿大呈黄绿色，肝窦及汇管区有大量成堆幼稚红细胞，肝细胞内含有胆红素和含铁血黄素颗粒，小叶中央细胞脂肪变性，毛细胆管扩张或含胆栓；脾脏显著增大，有大量有核红细胞堆积和含铁血黄素沉着，脾小体缩小甚至消失，脾窦扩大，髓部似花边或海绵样。

⒌溶血危象：一般而言新生儿溶血病的血红蛋白下降是前进性的，但下降幅度可大可小。

遗传性球形红细胞增多症、红细胞G6PD缺乏患儿多数在新生儿时期表现高胆红素血症。

但有个别患儿会突然出现急剧溶血、血红蛋白骤降、血清胆红素迅速升高，患儿烦躁或神萎、面色苍白、心率快、呼吸急促等溶血危象。

是由于感染促使危象发生，G6PD缺乏者尚可因应氧化作用药物而致，因短期内大量溶血，血清胆红素升高明显发生胆红素脑病危险大。

⒍胆红素脑病：胆红素脑病是新生儿高胆红素血症病程中游离胆红素通过血-脑屏障进入中枢神经系统，导致神经细胞中毒变性，出现神经系统异常的临床和亚临床表现，又称为核黄疸（kernicterus）。

一般发生胆红素脑病的血清总胆红素危险值为：308～342μmol/L（18～20mg/dl）。

胆红素脑病在成熟儿多发生于生后2～4天，在早产儿多发生于生后4～10天。

⑴严重胆红素脑病：其临床表现可将病程分为4期：①早期，又称警告期：出现嗜睡，吸吮反射消失，肌张力下降，或凝视，瞬目，憋气（轻症）；脑性尖叫，拥抱反射消失（重症）。

此期约持续12～24小时。

及时治疗高胆红素血症可阻断其发展。

②中期，又称痉挛期：出现短暂凝视，眼球旋转，眼球向下，憋气（轻症）；抽搐，角弓反张及发热（80%），甚至发生DIC。

此期为本症之极危期，约持续2～3天，病死率高。

条件许可最好作换血疗法。

③晚期，即进入恢复期：吸吮力首先恢复，随着体内抗体的逐渐消耗，溶血减轻、黄疸消退，急性期症状消失，进食正常，体重增加。

此期持续时间2周。

④后遗症期；核黄疸多数留有不同程度的后遗症，大多数在生后2～3个月龄后，出现核黄疸后遗症“四联症状”：手足徐动症（100%），眼球运动障碍（90%），听力障碍（50%），牙釉质发育不全（75%）；并伴有抽搐，流涎，瘫痪或智力发育等。

此期行耐心的康复治疗，可望有一定程度的好转。

⑵亚临床胆红素脑病：无临床症状，仅呈现脑干听觉诱发电位（BAEP）、核磁共振成象异常的亚临床状态。

黄疸新生儿的BAEP改变包括Ⅰ～Ⅴ波中一个或多个波的缺失、潜伏期延长、振幅降低等。

BAEP异常是可逆的，随血清胆红素降低而很快恢复，如持续异常则提示中枢神经系统受损严重，预后差。

新生儿溶血性贫血与临床表现关系见图1。

G6PD巨大儿、低血糖症图1新生儿溶血性贫血与临床表现关四、实验室检查⒈血象：红细胞、血红蛋白降低（新生儿Hb正常值145～200g/L）。

网织红细胞增加，外周血涂片红细胞呈溶血性形态异常，出现有核红细胞。

生后第2～6周（多于生后3～4周）发生明显的“晚期贫血”（Hb＜80g/L），尤其是ABO与Rh不合溶血病更常见。

⒉血生化：⑴间接胆红素升高为主，新生儿高胆红素血症是新生儿生后两周内，血清胆红素在足月儿＞205μmol/L（12mg/dl）未成熟儿＞256mol/L（15mg/dl）临床上统称为高胆红素血症。

⑵血管内溶血者：血浆游离血红蛋白增加，正常有微量的游离血红蛋白（＜40mg/L）。

当大量红细胞破坏溶血时，主要为急性血管内溶血时可高达1g/L以上。

血清结合珠蛋白降低：正常含量为0.5～1.57g/L，血管内溶血时，结合珠蛋白和游离血红蛋白结合，血浆中结合球蛋白含量降低，甚至为0，急性溶血停止3～4天后血清结合珠蛋白方能恢复正常水平。

血红蛋白尿：血浆中游离血红蛋白＞1.3g/L时，超过“肾阈”，临床出现血红蛋白尿。

⒊骨髓检查：显示有核细胞增生旺盛，粒/红比值倒置，红细胞系增生活跃，并以中晚幼红细胞为主。

⒋特殊溶血象检测：⑴红细胞酶缺陷的检测：如G6PD缺乏，通过高铁血红蛋白还原试验阳性或G6PD活性直接测定呈显著缺乏、Heinz小体阳性，可证实为G6PD缺乏。

丙酮酸激酶缺乏，自身溶血试验阳性能被ATP纠正，有条件者可直接测定丙酮酸激酶的活性。

⑵红细胞膜缺陷的检测：遗传性球形红细胞增多症，球形红细胞＞20%，（红细胞直径＜6μm ，厚度增加，红细胞呈小圆球形）＞20%。

此类患者未孵育时开始溶血氯化钠浓度在0.52%,甚至可达到0.68%以上；孵育后开始溶血在6.0%，甚至可达0.8%；同时在无菌条件下孵育48小时后，自身溶血加快，溶血率为16%，能被葡萄糖纠正，纠正后溶血率为3%。

遗传性椭圆形红细胞增多症（细胞平均长8.1μm ，宽5.3μm ，最长可达12.2μm ，最窄者1.6μm 。

这类细胞超过25%。

）和遗传性口形红细胞（超过75%）增多症的红细胞渗透脆性、孵育脆性、自身溶血也为阳性。

⑶血红蛋白病的检测：血红蛋白电泳，α地中海贫血出现快速HbBart’s 、HbH 区带，并在红细胞内可见“H ”包涵体。

镰状细胞贫血（血红蛋白S 病），HbS 位于HbA 与HbA 2之间，镰变试验阳性。