第十六章 药物遗传毒性
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药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
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遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
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二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
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三、可能的作用机制
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染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
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图16-4
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啮齿动物微核试验
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4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
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B.结构畸变（structural aberration）
染色体结构畸变： 指染色体发生断裂 (breakage) 和再接合 （reunion) 而形成各种类型重组的结果。
结构畸变类型：
（1）裂隙(gap) （2）断裂(break) （3）断片(fragment) （4）微小体(minute body) （5）无着丝点环
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A、染色体数目畸变类型
以二倍体（diploid)为标准，若出现染色体数目单条、多条或 成倍增减称为染色体数目畸变。
2n, 3n
（1）整倍体( euploid),二倍以上为多倍体( polyploid),
（2）非整倍体(aneuploid)
21三体
（3）嵌合体(mosaic)
两性嵌合体：xo/xyy
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一、基本概念
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遗传毒性(Genotoxicity)
❖由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改 变或使遗传信息发生变化的有害效应
❖分类
DNA损伤 基因突变 染色体损伤
DNA加合物的形成 姐妹染色单体交换 DNA链断裂
结构改变 数目改变
❖特征
不可逆性 无作用阈值
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致突变作用 (mutagenesis)
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(二) 常用的遗传毒理学试验
1.细菌回复突变试验（bacterial reverse mutation assay) 2.哺乳动物基因突变试验（mammalian cell gene mutation assay） 3.染色体畸变试验（chromosome aberration） 1）in vitro：中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，中国仓鼠肺（CHL）
❖诱发突变(induced mutation) 诱变剂诱发的突变。
诱变剂
直接诱变（direct-acting mutation) 间接诱变（indirect-acting mutation)
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1、基因突变(gene mutation)
指基因中DNA序列的改变.
碱基置换(base-pair substitution) 指 DNA序列上某个碱基 被其他碱基所取代
DNA和非DNA相互作用遗传毒物的作用机制
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四、遗传毒性的评价
❖ 遗传毒性测试或评价要回答的一个关键问题是 受试物是否是一致突变物。
❖ 目的是测试受试物是否有能力到达DNA或染色 体部位并与其相互作用。
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(一) 遗传毒理学试验的分类
根据检测的遗传学终点不同，分为四类： 1.基因突变试验（assays for gene mutation） 2.染色体损伤试验（assays for chromosome damage） 3.非整倍体试验（assays for aneuploidy） 4.反映DNA损伤的试验（assays for DNA damage）
移码突变(frame shift mutation) 指mRNA 到蛋白翻译过程中遗传 物质密码子读码顺序的
突变
烷化剂
AFB1
亚硝酸
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2、染色体畸变 （chromosome aberration)
A、数目畸变 (numerical aberration)
B、结构畸变 (structural aberration)
TA102
代谢活化系统
受试物
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图16-3检验诱变物诱变强度的Ames实验示意图
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2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
CHO
秋水仙碱
中期相细胞
低渗 固定 染色
分散均匀的染色体
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3、啮齿动物微核试验(micronucleus assay in bone marrow polychromatic erythrocytes)
❖外来因素引起细胞遗传物质发生改变的能力，而 且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。
突变的发生及其过程即为致突变作用 基因突变(gene mutation) 染色体畸变(chromosome aberration)
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致突变因素
❖自发突变(spontaneous mutation) 由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的复制、 转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。
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1、鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验
鼠伤寒沙门氏菌原 养型(his+)
正向突变 回复突变
组氨酸营养缺陷型突 变株。(his-)
用于检测组氨 酸靶基因中（ G-C）位点碱 基置换或移码
突变
用于检测组氨 酸靶基因中（ A-T）位点碱 基置换或移码
突变
菌株： TA97 TA98 TA100 TA1535
细胞及外周血淋巴细胞等。 2）in vivo：啮齿动物骨髓细胞染色体畸变试验（chromosome
aberration assay of bone marrow cells)及啮齿动物睾丸细胞染 色体畸变试验（chromosome aberration assay of tests cells) 4. 微核试验（micronucleus assay)