药物化学-7抗肿瘤药
二、乙撑亚胺类
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳， 不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替 派的前药。
与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤 的N进行烷基化。
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼
的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞 成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
H NH2
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O
O
P2
N
Cl
· H2O
NH
Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷 杂环己烷-P-氧化物一水合物
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
• 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： • 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 • 易产生耐药性
件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 5. 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条
DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
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三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥）
O NO
Cl
Cl
N
N
H3 2 1
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二 醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
药物化学-7抗肿瘤药
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常 增殖引起。
• 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。
•
手术治疗
• 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
•
药物治疗（主要）联合化疗
•
综合化疗
药物化学-7抗肿瘤药
药物化学-7抗肿瘤药
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物
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一、氮芥类
Cl
1.盐酸氮芥*
N
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
HCl
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注 Cl 射，并防止外漏）
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺 （有神经毒性），抗瘤谱不同。
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
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二、乙撑亚胺类
• 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷 基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
• 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低 毒性的作用
S
O
P N
N N
P N
N N
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三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适
于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条
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三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀
O
Cl
NN
NH
对何O杰金病、肺癌
及转移性肿瘤疗效
优于卡莫司汀
3.司莫司汀
O
Cl
NN
抗肿瘤O疗N效优H
化疗药物分类
按作用靶点分：
• 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
•
直接作用于DNA
•
干扰DNA和核酸合成
• 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
• 生物烷化剂 • 抗代谢物
机制
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药
来源
• 抗肿瘤金属化合物 药物化学-7抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
Cl N
O
Cl
药物化学-7孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
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一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N Cl
化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥， 都是较强的烷化剂。
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药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
• 合成方法
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一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上， 结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起
到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能
力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧
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一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度 以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也 降低了抗肿瘤活性。
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一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度
减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基 化能力降低，毒性及活性