21
CH2CH2Cl
Me N CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
22
O C H 2C H 2C l M e N
C H 2C H 2C l
M echloretham ineH ydrochloride M echloretham inoxide,氧 氮 芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
9
生物烷化剂
▪ 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强 得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。
▪ 属于细胞毒类。 ▪ 一般对造血及免疫功能毒性大。
10
作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
11
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
23
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
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C H 2 C H 2 C l
N
H O O C 3
C H 2 C H 2 C l
C h l o r a m b u c i l 苯 丁 酸 氮 芥
F o r m y l m e l p h a l a n 氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，
在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
色。
28
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
12
氮芥类(Nitrogen Mustards)
▪ 硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可 以作为药物。
▪ 分子结构可以分为载体和药效团两部分。
13
C l
S C l
14
载体部分 R
CH2CH2Cl N
烷基化部分
Ch2CH2Cl
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
药物化学
Medicinal Chemistry
1
第七章 抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂 第二节. 抗代谢药物 第三节. 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
2
一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤： 细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移； 恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包 在夹膜内，能侵入周围组织而转移， 具潜在的危险性。
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O O
P NH
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Cyclophosphamide
30
O
O P
N
C H 2C H 2C l N H
C H 2C H 2C l
床应用； ▪ 了解金属铂配合物的发展及构效关系； ▪ 熟悉环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。
8
▪ 烷化剂(Alkylating)共价键与DNA交联，干 扰DNA合成或转录。
▪ 所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating agents)。
▪ 它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。 ▪ 导致细胞因复制受阻而死亡。
➢ 反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 ➢ 由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，
但选择性也差。
17
R
CHCH2 N
Cl
q u ic k
C h 2C H 2C l
C l-
R N+
s lo w
C H 2C H 2C l X
CHCH2 Cl RN
C H 2C H 2X
q u ic k C l-
C H 2C H 2+ Ar N
C H 2C H 2C l
q u ic k X-
C H 2C H 2 C l Ar N
C H 2C H 2X
s lo w C l-
C H 2C H 2+ Ar N
C H 2C H 2X
q u ick X-
C H 2C H 2X Ar N
C H 2C H 2X
20
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云密 度，降低活性来提高其选择性，减 少毒性。
3
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
4
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
5
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
25
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
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HOOC NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
27
C H 2 C H 2 C l
N H O O C
N H C H 2 C H 2 C l O
15
氮芥类
▪ 普通氮芥，选择性差，毒性大。 ▪ 考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，
如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾 体芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥 等。
16
▪ 脂肪氮芥的作用机理：
➢ 为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化 剂的α-碳是亲核中心。
R N+
s lo w
X-
C H 2C H 2X
C H 2C H 2X RN
C H 2C H 2X
18
▪ 芳香氮芥的作用机理： ▪ 氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度
变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取 决于亲核试剂的浓度。
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C H C H 2 C l slo w Ar N
C H 2C H 2C l C l-
6
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属 络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
7
第一节 生物烷化剂
▪ 了解烷化剂类药物的发展； ▪ 掌握烷化剂类药物的结构类型和作用机理； ▪ 掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理
化性质、体内代谢及作用特点； ▪ 熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临