药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。 临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚，
（三）颅神经损害
颅神经损害
神经损害 耳毒性 锥体外系综合征
耳毒性： 前庭毒性、耳蜗毒性
氨基糖苷类
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星
利尿酸、呋噻咪、 水杨酸盐、奎宁、 奎尼丁
第四节 药物引起神经损害及其机制
一、药物引起的神经系统损害的类型
1、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经；
2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、 退行性病变； 3、症状：精神反应、 锥体外系反应（抗精神病药）、 精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、 停药反应（巴比妥类、咖啡因）。
二、药物引起的神经系统损害的 临床表现及机制
别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体
（一）作为受体配基的外源化合物
吗啡、可待因和阿托品等作为受体 配套的外源化合物或药物与相应的受 体结合产生其生物学作用。
（二）毒物受体
鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是 鸦片受体的内源性配基。
（三）与受体间的作用类型。
直接作用：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位， 引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆 碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾 上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎 尼丁、地高辛、水杨酸、等
• 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA 受体的物理遮盖作用。
（二）损伤促进作用： • 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺 通路是谷氨酸递质的微型储备库。病 理条件下有协同破坏作用。
脑创伤、 缺氧、 高碳酸血症、 肝性脑病、
星状胶 质细胞 肿胀
细胞外 液谷氨 酸增高
（三）作为联系中枢神经系统与免疫系 统的纽带： 三大调节系统 神经系统 免疫系统 内分泌系统
二、受体与神经毒性 中枢神经递质的受体有四种： （1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体；
G蛋白介导的受体
1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道 •乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 • GABAB受体→G蛋白→钾离子通道 2、G蛋白活化酶第二信使通路： • 去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP • 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP • 受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋 白激酶C/钙离子
直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道
G蛋白活化酶第二信使通路
去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白 →cAMP
受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 → 蛋白激酶C/钙离子
离子通道偶连的门控受体 • 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体； • 谷氨酸受体（阳离子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 • GABAA受体（阴离子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA
（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；
（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜 释放乙酰胆碱。
破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸 递质。
第二节 神经毒性作用机制
（一）神经递质代谢的改变
• 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的 酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素 的浓度 引起中毒。
去甲肾上腺素 可卡因或 安非他明
多巴胺
（二）干扰神经递质的储存和/或释放
• 利血平：干扰储存→递质耗竭
• 麻黄碱：促进释放
•肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处 突触前膜释放乙酰胆碱。 •破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放 氨基酸递质。
靶分子
一、神经毒性及神经毒理学
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结
构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主
要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或 器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
铅 饮酒
甲基汞 海洛因
二、神经损害的特点 1、受损表现出现早 临床表现有： ·综合功能紊乱：精神活动和行为异常； ·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、
二、生物因素的影响
1、解剖理由：神经毒性的强弱： 人→猴、狗、猫→ 兔、大鼠、小鼠 人脑：2.5%; 猴脑：1%。
2、生化理由： 混合功能氧化酶与环己巴比妥
3、种属差异： 4、种族和民族差异： 异烟肼与乙酰化代谢 快型：黄种人；肝损害 慢型：欧美白人；神经炎
5、年龄的影响： ①胚胎期：脊柱裂、无脑儿； ②胎儿期：甲基重氮甲烷 →小脑畸形 乙基亚硝基尿素 →大脑皮层变薄 ③围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍
7、长神经干的再生需要较长时间 修复需要轴浆运输，需要较长时间，
其他特点
·阈值： ·非线性剂量反应关系：
·年龄因素的影响：
三、神经毒物（药物） 影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷 妥纳、普鲁卡因；
（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、 士的宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯 醛、安眠酮、利眠宁、安定；
突触的传递过程
（1）抵达的动作电位引起突触前膜 释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或 调解其他化学过程（突触后过程）。 突触是神经毒作用的靶位点；受损伤 后有代偿（受体数目和酶活性），同 时也是神经毒作用机制的一部分
一、神经递质和神经毒性 脑内的主要神经递质
（二）cAMP和cGMP与神经毒性：
受体 G蛋白
甲基黄嘌呤、 咖啡因、 茶碱
腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC） cAMP/ cGMP
PKA/ PKG 降解 磷酸二酯酶
生物效应
四、神经交质细胞在神经 毒性发生的作用 （一）保护作用： • 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调 节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细 胞的损害。
4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位
·递质的前体、 ·合成酶、 ·储存囊泡、 ·摄取及释放递 质的相关因子、 ·受体、 ·递质的灭活和 降解酶、 ·递质分解产物
5、神经元再生能力差 ·一般认为成人的神经元不再进行细 胞分裂；
·功能的恢复依赖于受损神经分支的 再生长和存活细胞的再连接。
6、轴突的再生能力 ·CNS中，受外源性化学物质损害 的轴突再生效果很差； ·外周神经系统中，轴突的再生也 非常缓慢，且再生后功能也不完全。
麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；
2、发育中的神经系统对某些类型 的损伤非常敏感； ·神经毒性可发生在生命周期中的 任何阶段； ·对发育中神经系统的损害，后果 可能在发育成熟以后才表现出来。
3、直接和间接损害 ·神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15% ·神经系统不仅受外源化合物的直 接作用，也因缺氧、缺血和低血糖 而间接受损。
星形胶质细胞
(1)分泌IL-1, 活化T细胞； (2)是抗原呈递细胞； (3)分泌干扰素。
第八章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 1.试述神经毒性损伤的特点。 2．试述神经毒性作用的机制。 3．试述影响神经毒性作用的因素。 4．举例说明药物引起神经系统损害的临 床表现和机制。
二、简述题 简述下述药物及毒素的神经毒性 及作用机制: 1. 可卡因； 2．利血平； 3．吗啡； 4．异烟肼； 5．氨基苷类抗生素； 6．肉毒毒素；
脊髓损伤
横贯性脊髓炎
急性上行性麻痹 胸腰段脊髓炎 永久性脊髓损伤 蛛网膜炎
大剂量造影剂
狂犬疫苗 破伤风疫苗 鞘内注射青霉素 鞘内注射皮质激素
（六）神经肌肉损害
神 经 肌 肉 损 害
氨基苷类、 新霉素、 多粘菌素B 和E、
氯喹
神经肌肉 综合征
突触前膜 钙通道阻断
肌肉神经 退行性变
肌肉生化 功能变化
（四）锥体外系综合征
强
三氟拉嗪、 三氟丙嗪、 奋乃静 氯丙嗪、乙 酰奋乃静
中
弱 弱
硫利达嗪
丁酰苯类、 三环类
文 状 体 功 能 障 碍
锥 体 外 系 综 合 征
肌张力增高、 表情少、 步态异常、 静止性震颤、 语言障碍
（五）脊髓损害
脊髓损害
脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根 炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻 塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎
第三节 影响神经毒性作用的因素 一、药物的分子构型和理化性质的影响
中枢胆碱酯酶抑制作用
无
有
无
·多巴胺：正常神经介质， 6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损； ·5-羟色胺：正常神经介质， 5，6-羟色胺：使5- 羟色胺能神经变性。 ·左旋莨菪碱：强， 右旋莨菪碱：弱。 ·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不 能进入中枢神经系统。
萘啶酸
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪 类、丙米嗪、利多卡因
兴奋递质增多/抑制递质减少 兴奋与抑制失衡
癫痫发作
脑血管损伤
良性颅内压 增高
颅内出血 脑梗塞
四环素类，喹诺酮类、 磺胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素
肝素、双香豆素、6-氨 基己酸、链激酶 硝酸甘油
颅内动脉、 静脉、静脉 窦血栓