H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照 药的总体有效率虽然高于试验药，但试验药仍在临 床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对 照药。
10
非劣性检验概念举例
例如：对照药在人群的有效率为2 对于试验药而言，较高的期望试验药的人群有效
率1高于对照药的有效率2，如果试验药的有效 率低于对照药，但略微低一些，如：试验药的人 群有效率与对照药有效率相差小于5%还是可以被 临床能接受的，则：将上述观点用非劣性假设检 验表示：
16
非劣性设计的背景简述
一般情况： 设:对照药的有效率-C药的有效率=δ>0 H0:试验药的有效率对照药的有效率- δ H1:试验药的有效率>对照药的有效率- δ 如果P<，则拒绝H0，认为H1成立。 H1：试验药的有效率>对照药的有效率- δ =对照药的有效率-(对照药的有效率-C药的有效率) = C药的有效率。即：试验药的有效率大于C药。
5
优效设计的样本量估计举例
例：为了雷替曲赛治疗局部晚期或转移复发 性结直肠癌患者的有效性，试验组：雷替曲 赛+奥沙利铂，对照组：亚叶酸钙+5-氟脲嘧 啶+奥沙利铂。从相关文献表明：试验组的有 效率(CR+PR)为29%，对照组的有效率为 18%，估计样本量时，取=0.05，分别取 Power=0.80，0.85,0.90，由于文献的结果有 一定的抽样误差，考虑试验组和对照组的有 效率波动2%，计算上述各种组合的样本量。
从另一个角度考虑：只有两个药的总体有效 率差异超出一定的范围，两个药的优劣性 在临床实践中才有意义，并称为容许误差， 由此产生了非劣性检验的问题。
9
非劣性检验简介
非劣性统计的检验假设：
H 0 :1 2 H 1 :1 2
H0的意义为对照药的总体有效率2高于试验药的总 体（有>效0）率。1，并且差异超出临床可以接受范围意义
7
样本量估计举例
不同参数取值的样本量估计
试验组方案 对照组方案
Power
有效率
有效率
0.75 0.80 0.85 0.90
27%
16%
191 216 246 288
27%
18%
296 335 382 448
27%
20%
506 573 655 766
29%
16%
140 159 181 212
29%
18%
17
非劣性检验样本量估计实践
背景简述
在临床试验中，采用随机分组，把受试对 象分为试验组和对照组，评价试验药和对
照药的疗效，评价指标为有效和无效，其 观察结果可以简单归结如下形式：
组别
有效
无效
合计
试验组
a
b
n1
对照组
c
d
n2
1
差异性检验
对于差异性检验：(试验药有效率1，对照药有效率2）
H0:1 2 H1:1 2
0.05
检验统计量 U
203 230 263 308
29%
20%
314 355 406 475
31%
16%
108 122 139 163
31%
18%
149 168 193 225
31%
20%
215 243 278 325
8
非劣性设计的背景简述
在上述的差异性检验中，存在一个问题：当 样本量足够大时，即使两个总体有效率相差 很小，也有较大可能出现拒绝H0，但如此小 的差异可能没有临床意义。
非劣性检验P<0.025等价于对应于1-2的95%可信 区间的下限满足下列不等式：
P 1P 21.96
P 1(1P 1)P 2(1P 2)
n1
n2
13
非劣性检验的样本量估计
两组样本量相同的情况下
n(ZZ)2(P (1 (1 P )12 )P2(1P2))
并且可以用P1-P2进行估计，要求 0
6
优效设计的样本量估计举例
先计算=0.05，power=0.9，试验组方案的有效 率为P1=29%,对照组方案的有效率为P2=18%， 则每组样本量为
n(Z0.05/2Z0.9)2(P1P1(1P2)P 21)P2(1P2)
(1.961.282)2(0.29(10.29)0.18(10.18))308 (0.290.18)2
其中 可以取 P1 P2 或差异更小的值 ，可以理
解为 最小的分辨能力，亦称为difference，检验效 能Power=1-，为第一类错误的概率。
4
优效设计的样本量估计
样本量n与，和有关， 分辨能力的意义为：
当实际的两个率的差 1 2 ||时，
则按照估计的n，进行随机抽样和统计检 验，拒绝H0的概率Power大于或等于预 定值1-，反之Power下降，即：出现不 拒绝H0的机会增加。
14
非劣性设计的背景简述
非劣性设计的另一用途： 已知对照药（B药）的有效率优于某一个药
（如：安慰剂)，记为C药：两个药的有效率 差异为B -C =δ>0，临床试验的目的只是想 证实试验药（A药）优于C药，但由于伦理 等原因，不能直接用C药作为对照，则可以 以B药为对照，用非劣性设计，选择特殊的 非劣性界值δ，通过非劣性检验，间接证实A 药优于C药。
P1 P2
PC
(1
PC
)
1 n1
1 n2
2
差异性检验
其中 P1na1,P2nc2,PCna1 nc2,
故当 |U |1.96 时，可以拒绝H0。
可以证明：U2
2 Pearson
检验统计量。
3
优效设计的样本量估计
每组样本量相同的情况下，样本量估计为
n(Z /2Z )2P 1(1 2P 1)P 2(1P 2)2H0:ຫໍສະໝຸດ 2-5% H1: 1>2-5%
11
非劣性检验简介
由于非劣性检验为单侧检验，临床试验往往取 0.025（如美国FDA要求），检验统计量为
U
P1P2
P1(1P1)P2(1P2)
n1
n2
0
1-2
的95%CI为：P1P21.96
P1(1P1)P2(1P2)
n1
n2
12
非劣性检验简介
如果U>1.96(P<0.025)，则拒绝H0，可以认为试验 药非劣于对照药。
15
非劣性设计的背景简述
举例说明基本思想：例如对照药的有效率B 为60%，C药的对照药的有效率C只有40%， 如果我们只要证实：试验药的有效率A与对 照药的有效率之差A-B=δ<20%，则:试验药 的有效率A-C药有效率C
=(A- B)+(B- C )= (A- B)+20%>0 即：证实试验药的有效率高于C药