现，在海马ＣＡｌ区，ＬＴＰ诱导后给予能够诱发癫痫
的电刺激，可以明显减小ＬＴＰ的幅度。这种使已经
Ｈｚ，１０００脉冲数）诱导哪翻转的
作用更强（Ｆｕｊｉｉ等．１９９１）。Ｂｕｒｅｔｔｅ及其同事的研究 表明，在麻醉动物的海马向前额叶皮层投射的纤维 通路上，ＬＴＰ诱导后２小时，施加１ Ｈｚ的双脉冲刺 激（双脉冲间的间隔为５ ｍｓ，总脉冲数９００）较１
ｍ的刺激频率为ｌ
Ｈｚ（常用的脉冲总数为９００个
脑内记忆形成和信息贮存的机制之一，并且有证据
脉冲）、２ Ｈｚ（１２００个脉冲）和５ Ｈｚ（６００个脉冲）。 Ｆｕｊｉｉ及其同事的研究表明，在豚鼠的海马ＣＡｌ区， 当诱导ＬＴＰ的高频刺激施加２０分钟后，给与１
～ｌｏ Ｈｚ
表明，晚时相哪（１ａｔｅ
ｐｈａｓｅ
ｍ，Ｌ—Ｌ１＇Ｐ）在海马长
ｍｏｓｙｎａｐｔｉｃ
册诱导２０分钟后神经元出现自发的电活动，那么 这种电活动就能迅速、完全地翻转ｍ，无论这种 哪是由电刺激诱导的或者由视觉刺激引起的
（Ｚｈｏｕ等．２００３）。 二、ＬＴＰ翻转的特性 （一）时间依赖性资料显示，施加翻转刺激的
ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ），即ＬＴＰ翻转存在通路特
异性（Ｓｔａｕｂｌｉ等．１９９６）。然而，有些在体实验的研
穿通通路已存在的诱导３０分钟和达到饱和的ＬＴＰ
翻转，这种现象称为异突触去强化（ｈｅｔｅｒｏｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｄｏｙｅｒｅ等．１９９７）。 （三）年龄非依赖性
ｔｅｒｍ
施加在时间窗内的翻转刺激才能有效的引起哪 的翻转。并且翻转的程度与ＬＴＰ的翻转刺激和哪
诱导刺激之间的时间间隔成反变关系怕Ｊ。 在海马脑片标本上，高频电刺激在ＣＡｌ区诱导 产生ＬＴＰ后，立即施加低频刺激可导致ＬＴＰ翻转；
Ｈｚ），高频刺激也可诱导哪翻转。通常用于诱导
万方数据
以上研究资料表明，有关刺激强度在诱导哪翻转
中的作用，至今尚无一致的结论。
低［５］。 ＬＴＰ翻转还受实验条件与动物状态的影响，尤 其是在体或离体条件的影响。在大鼠在体实验中，
除了电刺激之外，药理学方法也可以引起册
的翻转。有实验报道，在海马ＣＡｌ区，在ＬＴＰ产生３ 分钟之后给予Ｉ型ｍＧｌｕＲ激动剂３，５一二羟基苯甘 氨酸（（Ｓ）一３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ，ＤＨＰＧ）可以
数却可以引起诱导２４小时后的ｍ翻转（Ｄｏｙｌｅ 等．１９９７）。Ｄｏｙｌｅ认为，ｍ翻转可以在岍诱导
很长时间之后发生，提示ＬＴＰ翻转的基本机制（如 某些受体的去磷酸化）在ＬＴＰ后期可能不受蛋白合
以使其翻转（“ｎ等．２０００）。Ｌｉ及其同事的研究表
明，在１２—１８天大鼠的海马ＣＡｌ区，短暂施加谷氨 酸受体激动剂ＮＭＤＡ，也可诱导ＬＴＰ的翻转（“等． ２００７）。以上报道的药理学方法引起的ＬＴＰ翻转，
维挣７。。又有实验证实，多巴胺受体对ＬＴＰ的发生
可能有易化作用，对去强化有抑制作用。因为在海 马ＣＡｌ区，施加ＤＩ／Ｄ５型受体的激动剂６一Ｃｈｌｏｒｏ・ ＰＢ可明显降低ＬＴＰ去强化的幅度，使用其拮抗剂对 ＬＴＰ有抑制作用（Ｏｔｍａｋｈｏｖａ等．１９９８）。也有研究 报道，清醒大鼠齿状回部位ＬＴＰ的去强化可能与５一 羟色胺受体４（５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５一ＨＴ。）有关，因 为应用其激动剂可以抑制该部位ＬＴＰ翻转（Ｋｕｌｌａ 等．２００２）。 关于如此众多的神经递质受体参与ＬＴＰ翻转， 有推论认为，可能不同受体参与的去强化同时存在 于同一个突触，只是由于不同的刺激参数激活了不 同的受体，进而引发不同的细胞内事件＂Ｊ。 （二）受体的去磷酸化 虽然不同受体参与
究却发现了与此相反的现象，即异突触传人，而非同
时间对能否引起ｍ翻转非常重要，谓之ｍ翻转 的时间依赖性。早期的研究发现，只有当ｍ诱导 后３０分钟内给予翻转刺激才能有效诱导ｍ翻转
（Ｃｈｅｎ等．２００１），因而提出了时间窗的概念，即只有
突触传人能够翻转该通路的哪。如在齿状回部
位，在外侧穿通纤维通路施加强直刺激，能引起内侧
或称为去强化（ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）。Ｉ胛翻转在一些生理功能的完成中具有重要作用，早时相Ｌ１［＇Ｐ翻
转参与了神经环路的细化过程，而晚时相ＬＴＰ翻转可能是消除有害的或病理性记忆（如痛觉记忆、 成瘾记忆）的重要机制之一。因而近年来ＬＴＰ翻转研究成为神经科学领域的研究热点。本文对引 起Ｌ１’Ｐ翻转的条件与机制方面的研究资料予以综述。 关键词长时程增强；长时程增强翻转；去强化 中图分类号Ｑ４２６ 长时程增强（１０ｎｇ．ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ１甲）是大
引起哪翻转至基线水平，但在唧诱导后１０分 钟或３０分钟后给予ＤＨＰＧ，只引起岍的很小幅
度的去强化（Ｚｈｏ等．２００２）。Ｌｉｎ等在大鼠杏仁核脑
片上，在ｍ诱导１０分钟之后施加ＩＩ ｍＧｌｕＲ激动
剂２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ－２．羧基环丙基甘氨酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）一２一 （ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（１－ｃｃｇ），Ｌ—ＣＣＧ），也可
区，册诱导后１０分钟给予ＴＢＳ也能有效地翻转由
高频刺激诱导的ＬＴＰ，已知频率为４～６ Ｈｚ的０波 也是海马神经元的自身活动节律（Ｌａｒｓｏｎ等．１９９３）。 Ｚｈｏｕ和Ｐｏｏ提出，通常用于引起去强化的刺激
高频刺激以及癫痫活动等（Ｆｕｊｉｉ等．１９９１）。ｍ翻
转的现象已经在多个脑区被发现，其中包括海马、杏 仁核、视皮层、前额叶皮层以及感觉运动皮层，并且 在大鼠的在体和离体（脑片）实验中均得到证实。 ＬＴＰ翻转可能具有重要的生理意义，因为已有资料 显示，在神经发育过程中，早时相ＬＴＰ翻转能阻止 病理性突触的稳定，参与了神经环路的细化过 程旧１；而Ｌ—ＬＴＰ翻转可能有助于病理性记忆（如痛 觉记忆与成瘾记忆等）的消除。因而，近年来ＬＴＰ 翻转成为神经科学领域的一个研究热点。 一、诱导ＬＴＰ翻转的刺激
大鼠海马部位ＬＴＰ翻转在ｍ形成１小时以内容 易发生，若在ｍ形成２４小时之后则不能发生（ｘｕ 等．１９９８）。而在大鼠杏仁核脑片上，在哪诱导１０
分钟后由低频刺激（ＬＦＳ）引起的去强化与ｌ小时之 后的没有差别（“ｎ等．２００３）。Ｄｏｙｌｅ及其同事的研 究表明，在麻醉动物，ｌＯ Ｈｚ的刺激只能引起诱导４ 小时后的ＬＴＰ翻转；而在清醒动物，同样的刺激参
Ｈｚ
形成的唧减小（即已经强化的突触传递效能降
低）或消失（即强化的突触传递效能降低到强化前 的水平）的现象均被称为ＬＴＰ的去强化，或称为
的单脉冲刺激（９００脉冲数）具仃更强的去强化作用 （Ｂｕｒｅｔｔｅ等．１９９７）。研究还发现，在海马脑片ＣＡｌ
ｍ翻转。资料显示，在ＬＴＰ诱导后的数分钟内，多
种刺激可以使其翻转，包括短暂的缺氧、低频刺激、
示，ｍ翻转所执行的生理功能可能在动物的～生
中发挥重要作用。 三、ＬＴＰ翻转的机制 许多研究表明，去强化需要ＮＭＤＡ受体和促代 谢性谷氨酸受体的参与，不同的去强化刺激选择性 激活了不同的分子。也有推测认为，去强化的机制
３．其它受体：报道与ｍ翻转有关的受体还有
腺苷受体、多巴胺受体以及５．羟色胺受体等。已经 清楚，腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）对突触传递效能有抑制作用 （Ａｒａｉ等．１９９０）。有资料表明，腺苷受体激动剂可 以促进ＬＴＰ翻转的发生，而其拮抗剂有助于ＬＴＰ的
不能引起其去强化，而当刺激强度增加一倍时，相同 频率的双脉冲刺激引起了Ｌ—ＬＴＰ的部分去强化∽Ｊ。
’国家自然科学基金（３０１７０３１０）和西安交通大学医学院青 年基金（ＹＱＮ０８１１）资助课题 △通讯作者
在研究ＬＴＰ翻转的动物实验中，施加电刺激是
引起翻转的主要手段。通常能够翻转坍的有效
刺激是低频（１—２ Ｈｚ）刺激或０波刺激（ＴＢＳ，４—６
成的影响。而在体实验条件下影响Ｉ胛翻转的因
素较之离体条件更为复杂。以上研究资料显示，关 于ＬＴＰ翻转的时间依赖性，至今尚无一致的结论。 此外，我们的研究还表明，在成年大鼠海马脑片
被认为不同于电刺激诱导的哪翻转，是一种新形
式的去强化。 当慢性实验大鼠在其海马ＣＡｌ区诱导出ＬＴＰ 后１小时进入一个新的环境，可出现ＬＴＰ翻转的现 象；同时发现，当大鼠进入新环境后，在海马神经元 上记录到６—８ Ｈｚ的锋电位发放（Ｘｕ等．１９９８）。 ｘｕ等认为，这种频率的锋电位发放提示海马在进行 新信息的处理，新信息的处理过程可能导致了原有 Ｕ＇Ｐ的去强化。在视网膜上的研究还发现，如果在
上，在已强化的通路上，多次施加双脉冲低频刺激引
起了突触反应的不断增强，而当ｍ达到饱和后， 同样的刺激参数又引起Ｌ－ｍ翻转∞１。提示，ＬＴＰ
的饱和可易化其翻转，这可能是突触的自身保护机 制之一。
总之，引起ｍ翻转的刺激或条件是复杂的，
目前距离揭示其全部还有很长的路要走。 （－－）通路特异性 在一些离体脑片上的研究 表明，翻转刺激只会引起接受该刺激的通路上已有 的ＬＴＰ翻转，而不会翻转到达同一突触后神经元的 其它通路上的ＬＴＰ，该特征称为同突触去强化（ｈｏ－
应该与诱导ｍ所引起的细胞内变化相反，即兴奋
不同类型的受体、改变了细胞内游离钙离子数量、激 活不同的蛋白磷酸酶，进而引起不同的细胞内生化 过程。 （一）介导ＬＴＰ翻转的受体 １．谷氨酸受体：谷氨酸是哺乳动物神经系统内 最重要的兴奋性神经递质，在完成基础的兴奋性突 触传递以及学习与记忆等高级功能中均发挥了非常 重要的作用，而谷氨酸受体的多样性是其完成多种 重要生理功能的基础和保障。大量研究资料表明， 谷氨酸的促离子型ＡＭＰＡ受体介导了神经系统的 快速兴奋性突触传递；而具有配体、电压双门控性质 的ＮＭＤＡ受体不仅介导了多个脑区ＬＴＰ的产生，而 且可能与ＬＴＰ翻转或去强化有密切关系。 本研究室的研究证明，ＬＴＰ翻转需要ＮＭＤＡ受 体的活化，因为外源性使用ＮＭＤＡ受体拮抗剂Ｄ－ ＡＰＶ能抑制ＬＴＰ翻转Ｈ Ｊ。然而，也有研究报道，翻 转刺激引起的去强化不依赖突触后膜的去极化以及 Ｃａ２＋通过ＮＭＤＡ受体的内流，而是涉及促代谢性的 谷氨酸受体（ｍＧｌｕＲｓ）（Ｏ ７Ｍａｒａ等．１９９５），并认为其 中有突触前机制的参与（Ｌｉｎ等．２００５）。在海马 ＣＡｌ区的研究显示，突触前Ｉ、Ⅱ型促代谢性谷氨酸 受体（ｇｒｏｕｐ Ｉ＆ＩＩ ｍＧｌｕＲｓ）的活化与随后Ｇ蛋白耦 联的信号转导系统参与此过程，并且受突触前Ｃａ２＋