突触长时程增强形成机制的研究进展()许琳张均田中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 ,北京100050 摘要高等动物脑内突触传递的可塑性是近 30 年来神经科学研究的热点。

突触传递长时程增强) (lo ng2ter m potentiatio n , L TP是神经元可塑性的反映 ,其形成主要与突触后机制有关。

过去关于( ) L TP 机制的研究主要集中于 N2甲基2D 门冬氨酸 N MDA受体的特征及该受体被激活后的细胞内( ) α级联反应。

现认为脑内存在只具有 N MDA 受体而不具有2氨基羟甲基恶唑丙酸 AM PA受体的( ) “静寂突触silent synap se”,这一概念的提出 ,使人们认识到 AM PA 受体在 L TP 表达的突触后机制中的重要作用。

α 关键词长时程增强 ; N2甲基2D 门冬氨酸 ; 海马 ;2氨基羟甲基恶唑丙酸学科分类号 Q427( Advancement in Mechanisms of Long2Term Potentiation XU Lin , ZHAN G J un2Tian I nst i t ute of M ateri a Medi2)ca , Chi nese A cadem y of Medical S ciences & Peki n g U nion Medical Col lege , Beijing 100050Abstract Synaptic plasticit y in mammalian brain is one of t he most widely st udied topics in neuroscience over t he( ) last decade . Long2ter m potentiation L TP, mainly involvingpost2synaptic mechanisms , is a reflection of neural plasticit y. St udyon t he mechanisms of L TP was for merly focused on t he p roperties of N MDA receptor and t he int ra2 cellular cascade of reaction af ter activation of t he receptor . However , t he definition of ”silent synap ses”wit h only N MDA receptors wit hout AM PA receptors was f requently referred in L TP st udy , showing t he importance of AM PA receptor in post2synaptic mechanism of L TP.Key words Long2ter m potentiation ; N MDA ; Hippocamp us ; AM PA () 与兴奋性氨基酸受体结合 ,诱发突触后神经元兴奋突触传递长时程增强 L TP作为信息储存的客( ) ( ) 观指标 ,已在中枢神经系统 CN S的多个区域内进产生兴奋性突触后电位 EPSP。

兴奋性氨基酸受体分为两类 : N MDA 受体和非 N MDA 受体 , 后者行了广泛研究 ,对L TP 形成机制的探讨也获得了大( ) 包括 AM PA 受体和海人藻酸 Kainic acid , KA受量的实验资料。

近年来“, 静寂突触”概念的提出 ,使体。

关于 L TP 形成的突触后机制的研究 ,过去主要人们对 L TP 产生的突触后机制有了新的认识 ,AM2集中于 N MDA 受体的特征及该受体被激活后的细 PA 受体功能和/ 或数目的改变可能参与了 L TP 表胞内级联反应。

即给予一定强度、一定频率的刺激达的突触后机制。

后 ,突触后膜去极化 ,使位于 N MDA 受体通道内阻一、L TP 的产生机制2 + 止递质与 N MDA 受体结合的 Mg移开 ,这样当递 1973 年 Bliss 和 Lo mo 首先发现了突触传递的2 + (质与 N MDA 受体结合后 , 通道打开 , Ca内流、细 ) 长时程增强现象 lo ng2ter m potentiatio n , L TP。

当2 + 以一个或几个频率为 10,20 Hz ,串长为 10,15s 或胞内 Ca浓度升高 ,触发一系列生化反应 ,改变膜的性质 ,导致 L TP 的产生。

非 N MDA 受体也是化频率为 100 Hz ,串长为3 , 4s 的电刺激作为条件刺(学门控性离子通道受体 ,受体兴奋时离子通道开启激时 ,继后的单个测试刺激会引起群峰电位 pop u2+ + + ( ) 仅允许 Na 、K 单价阳离子进出 ,胞外 Na 内流引 latio n spike 和群体兴奋性突触后电位 pop ulatio n) 起突触后膜去极化 ,诱发快速的 EPSP ,参与兴奋性EPSP的振幅增大 , 群体峰电位的潜伏期缩短。

这突触传递。

同时非 N MDA 受体引起的膜去极化为种易化现象持续的时间可长达 10 小时以上。

2 + 一般认为 ,L TP 的形成和维持是突触前和突触移走 Mg,激活 N MDA 受体创造了条件。

近年研究发现 , AM PA 受体在脑内的分布与 N MDA 受体后机制的联合作用。

脑内50 %以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触。

突触前末梢释放 Glu , 很相近 ,提示了这两种受体在突触传递的协同关系二、静寂突触的概念 C 末端作用 ,形成功能性折叠可与各种跨膜蛋白的在哺乳动物脑内 ,大部分兴奋性突触传递是由物。

一些 AM PA 受体亚型上存在可与特定的 PD Z5 AM PA 受体和 N MDA 受体介导的。

过去 , 研究者 - 蛋白相互作用的位点。

由于 GluR1 和 GluR2 一直认为它们共存于单个兴奋性突触上。

1994 年 , 具有不同的 C 末端 ,决定了 Glu 受体亚型和 Glu 受 Kullmann 首次发现 ,N MDA 受体可持续地与量子化体蛋白作用是亚型特异性的 : GluR2 与突触蛋白( ) 释放的神经递质结合 ,结合量远超过 AM PA 受体与 GR IP glutamate recep to r interf acting p rotein、N SF) ( 递质的结合量。

这一结果提示 AM PA 受体和 N M2 N2ethylmaleimide2sensitive f usio n p rotein、P IC K11 () DA 受体可能独立存在于兴奋性突触上。

接着在与蛋白激酶 C1 相互作用的蛋白以及 AM PA 受体( ) ( ) 谷氨酸 Glu能神经突触 ,发现神经递质释放的减少结合蛋白 AMPA2recep to r2binding p rotein 、AB P相6 ( 并不是引起突触后膜对突触前刺激反应性降低的主互作用,而 GluR1 只与突触相关蛋白 97 synap se22 ) 要原因 ,膜反应性降低与突触后机制有关。

在正 associated p rotein97 、SA P97相互作用。

常的兴奋性突触传递过程中 ,突触前囊泡释放 Glu , 在海马 CA1 区及其他兴奋性突触 ,高频刺激诱作用于突触后膜 AM PA 受体和 N MDA 受体。

由于导 L TP 产生 ,突触后膜去极化 ,N MDA 受体通道开2 + 2 + 2 + N MDA 受体上 Mg的阻隔 ,只有 AM PA 受体可使放 ,细胞内 Ca持续升高 ,Ca与 CaM 结合激活钙+ + ( ) 单价阳离子 Na / K 透过 , 形成内向电流 , 产生突 2钙调蛋白依赖性激酶 I I CaM KI I,AM PA 受体亚( 触反应。

部分 Glu 能神经突触只具有 N MDA 受体型 GluR1 磷酸化 , AM PA 受体从非突触位点细胞) 而无 AM PA 受体 ,因此在静息水平不产生反应 ,使内或邻近的突触外膜重新分布到突触部位。

功能得突触反应性降低。

这进一步证实了脑中可能存在性AM PA 受体的重现可激活静寂突触 ,使其转变为部分突触 , 只具有 N MDA 受体而无 AM PA 受体。

功能性突触。

同时 AM PA 受体功能也明显增强 ,主我们将只具有 N MDA 受体 ,缺乏介导快速兴奋性突要表现为 AM PA 受体单通道突触传导增加以及磷( 触传递 AM PA 受体的突触 ,称为“静寂突触 silent 酸化位点的增加 ,这可对 L TP 产生时发生的多种生7 ) synap ses”。

大量的电生理和免疫组化研究证实 ,在理学变化作出神经生物学解释。

() 二AM PA 受体对突触可塑性和稳定性的调成年大鼠海马部位有9 %,14 %的突触只具有 N M2DA 受体而缺乏 AM PA 受体。

中枢神经系统中能产节静寂突触的转化与 L TP 形成的易化同时发生 ,8 生 N MDA 受体依赖性 L TP 的 Glu 能神经突触均存表明静寂突触的转化可能是 L TP 表达的机制。

在静寂突触 ,主要包括海马 CA1 区、齿状回、视皮层 AM PA 受体通过与膜蛋白的相互作用 ,调节突触的3 和脊髓。

可塑性和稳定性。

目前尚未证实 L TP 与神经元回路重建有关 ,但突触后位点也存在 N SF 蛋白与 AM PA 受体9 静寂突触具有 N MDA 受体 ,突触后 N MDA 受体的 GluR2 亚型 C2末端的相互作用。

破坏这种相互激活是诱导 L TP 的必须条件 ,因此理论上讲 ,静寂作用的肽的表达 ,可引起膜表面 AM PA 受体分布密突触与度降低以及影响 L TP 的诱导密切相关。

AM PA 受体在突触后膜上的插入或移出。

AM PA 受体通过胞饮和胞吐作用在细胞三、AMPA 受体在 L TP 中的作用近年来研究揭示 L TP 的表达与 AM PA 受体的质和细胞膜表面循环。

当存在兴奋性突触后电流选择性修饰有关。

实验发现 , L TP 的产生可引起时 ,海马 CA1 区锥体细胞的胞饮和胞吐作用受到破坏。

阻断突触后胞吐作用 , 可导致非激活依赖性 AM PA 受体与递质的结合量增加 ,表明 L TP 的表达可能与 AM PA 受体在静寂突触上的再现有关。

AM PA 受体介导的突触反应性下降 , 而 N MDA 受() AM PA 受体是由体介导的反应却不受影响 ,说明这些改变不能引起一AM PA 受体的特性GluR1, GluR4 四个亚型组成的复合物 , 每个复合非特定突触功能的衰退。