ｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｏｒｇａｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｚｕｎｙｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｚｕｎｙｉ ５６３０００，Ｃｈｉｎａ
ｆｍｉ
ｘｙ鼻Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ
ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆＺｕｎｙｉ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｚｕｎｙｉ
５６３００３，Ｃｈｉｎｏ［Ｇｏｕ ＤＭ）
通信作者：苟大明，Ｅｍａｉｌ：ｇｄｍｚｙ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４３７８．２０１６．０５．０１８
【摘要】背景因成熟红细胞的死亡方式不同于有核细胞，故提出红细胞衰亡概念，描述红细胞的自发性程序性死亡。
目的了解红细胞最终衰亡是否主要通过红细胞膜磷脂酰丝氨酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｄｎｅ，Ｐｓ）外翻暴露，进而被吞噬细胞表面ＰＳ 受体识别、吞噬和降解清除实现。 内容综述红细胞衰亡的多种途径，以及这些途径是如何导致红细胞膜Ｐｓ外翻暴露，进 趋向 明确两者之间关系可对预防红细胞破坏提供新的思路和方法。
３红细胞衰亡与ＰＳ外翻
环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ｃｏｘ）活化引起前列腺素 Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２，ＰＧＥ２）ｇｚ成和释放∞１，血小板活
化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＰＡＦ）形成及神经
观察大量红细胞衰亡增强的病理状态或疾病， 可发现其红细胞表面ＰＳ外翻增加。ＰＳ外翻导致红 细胞衰亡敏感性增加、寿命缩短、在血循环中被吞 噬降解，出现溶血或贫血。研究证实，存在棘形红细
而介导红细胞凋亡及被吞噬降解过程。
【关键词】红细胞衰亡；磷脂酰丝氨酸；凋亡
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ｅｒｙｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｆｉｄｙｉｓｅｒｉｎｅ ｅｘｐｏｓｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ
Ｌｉ Ｘｉａｏｙｉｎｇ，Ｇｏｕ Ｄａｒｎｉｎｇ
Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒｔａｒｙ Ａ
ｏｆ Ａ
ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒ＿ｆ：ａｅｅ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｗａｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ，ｅｎｇｕｌｆｅｄ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄｅｄ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｃｏｎｔｅｎｔ ｔｈｅ ｗａｙｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ＰＳ
ｅｘｐｏｓｕｒｅ
Ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ
ｅｒｙｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ
理反应。
２
海贫血和蚕豆病等；镰细胞贫血和缺铁性贫血患者 红细胞膜ＰＳ外翻暴露增加，且其程度与寿命缩短 程度一致ｍ。８｜。Ｂｏｎｏｍｉｎｉ等¨列也在他们的研究中发 现，无论是透析前、正在进行血液或腹膜透析的尿 毒症患者，其红细胞膜Ｐｓ外翻增加。Ｂｉ等幢圳也证实 了红细胞膜Ｐｓ外翻增加是腹膜透析患者贫血发生的 危险因素；红细胞膜Ｐｓ外翻水平越高，越容易出现贫 血。此外，肥胖和糖尿病患者可因红细胞膜氧化应激
３．１
状态下，磷脂双分子层呈不对称分布，鞘磷脂
（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ， ＳＭ）
和磷脂酰胆碱
（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＰＣ）主要分布在胞膜外层，ＰＳ 和磷脂酰乙醇胺（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＰＥ）主要 在内层¨２｜。人类红细胞的膜不对称性由３种酶（混 杂酶、翻转酶和转出酶）共同控制，共同维持红细胞 膜的完整性，并保证其功能正常进行。其中，ＰＳ又 称丝氨酸磷脂、二酰甘油酰磷酸丝氨酸，通常仅位 于膜的内层，具有净负电荷，有助于膜的不对称性， 对细胞生长和存活有重要作用¨“。 众所周知，细胞膜Ｐｓ外翻暴露是一种凋亡信 号，可被吞噬细胞表面的Ｐｓ受体识别后吞噬降解凋 亡细胞。红细胞受到各种病理性刺激和损伤因素作 用后，可激活胞膜混杂酶，抑制翻转酶，在翻转酶作 用下使位于红细胞膜内层的ＰＳ外翻暴露到膜外层， 破坏膜不对称分布。膜磷脂分布不对称性的破坏不 仅为巨噬细胞提供了识别信号，在机体循环中被吞 噬消灭；而且改变了膜电位，使胞膜阴性增强¨…，增 加细胞之间相互作用。研究已经证实，ＰＳ外翻暴露 对红细胞相互之间黏附¨弘１６１，红细胞与血管内皮之 间黏附及血栓形成¨纠均有很重要的作用。由此可见 红细胞ＰＳ外翻暴露在其生命周期、病理生理调控
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＴＲＰＣ）６有关‘川。
此外，研究表明红细胞外Ｃ１一缺乏时，也可激活 ＴＲＰＣ６通道，引起胞内Ｃａ２＋浓度增加致ＰＳ外翻暴 露，只是此途径中ＴＲＰＣ６的激活与ＰＧＥ：有关。当红 细胞外Ｃｌ一缺乏和细胞萎缩时，活化ＣＯＸ和磷脂酶
万方数据
４６６
国匾盎醛堂皇复菱盘查！Ｑ！鱼生！旦箜≥！鲞筮』塑！！！』△！！！尘珏！！！生些业垫竖■堕』Ｌ丛尘
Ａ２引起ＰＧＥ：生成和释放，进而激活胞膜上ＴＲＰＣ６
激活膜混杂酶致Ｐｓ外翻，还是通过介导胞内Ｃａ２＋浓度
通道致Ｃａ２＋内流，随后活化混杂酶使ＰＳ外翻暴露。 而应用ＣＯＸ抑制剂和磷脂酶Ａ２抑制剂可抑制和 减弱此途径引起的ＰＳ外翻∞。。
３．２
增加激活膜混杂酶致ＰＳ外翻的机制还有待研究Ｈ１。虽 不同个体之间对ＰＫＣ介导致Ｐｓ外翻暴露的敏感性 不同，但已明确，ＰＫＣ在红细胞ＰＳ外翻暴露致衰亡 中起着重要作用。
外，在鼠ＰＡＦ受体基因敲除和应用ＰＡＦ受体拮抗
半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶，也是细胞凋亡过
程中的主要调控蛋白。在人类成熟红细胞中已发现 含有ｃａｓｐａｓｅ－３与ｃａｓｐａｓｅ－８，且研究表明ｃａｓｐａｓｅ－３ 在体外可酶解带３蛋白，引起红细胞衰亡；ｃａｓｐａｓｅ－３ 亦可直接调控促进受氧化应激损伤红细胞的ＰＳ暴
凋亡基因通过细胞内信号通路精确调控，其过程涉 及细胞形态学变化和生化改变；成熟红细胞无细胞 核和细胞器，故不存在有核细胞相对特有的凋亡特 征，如核固缩、凋亡小体形成和ＤＮＡ片段化等；但 其存有两者共同的凋亡特征，如细胞萎缩、胞膜空 泡化等，被称之为红细胞衰亡…。虽然有关红细胞衰 亡的研究较早，但其机制错综复杂导致衰亡具体通
膜空泡化、ＰＳ外翻暴露等具有凋亡特征的变化，随
难。本文就红细胞衰亡与红细胞膜磷脂酰丝氨酸 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ，Ｐｓ）外翻机制的研究进行综述， 试揭示红细胞衰亡与其膜Ｐｓ外翻暴露之间关系， 为红细胞保护提供新的思路。
１红细胞衰亡及途径
后在血循环中，被单核．巨噬细胞识别、吞噬和降解
清除。
ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｅｙｔｅ
ｄｅｇｒａｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄ
Ｔｏｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＳ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｅｒｙｐｔｏｓｉｓ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｅｒｙｐｔｏｓｉｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．
红细胞是人体血液的主要有形成分和机体氧 万方数据
国匪盛醛堂皇复菱盘查垫！ｉ生！旦筮！！鲞筮』塑！坐』△！鲤！垦塑！！：丛业！Ｑ！！：ｙ！！：！！：盟！：§
红细胞直接暴露在血循环内，其衰亡的诱发因 素复杂多样Ｈ１。目前关于红细胞衰亡的机制研究相 当复杂，主要包括：细胞内Ｃａｚ＋浓度及活性改变ｂ
Ｊ，
及参与体内反应中有着重要作用。
胞性贫血的患者，其红细胞膜Ｐｓ外翻增加，如地中
酰胺产生…，蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
Ｃ，ＰＫＣ）激
活［８－９］、半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）活化¨叫和能量耗竭随川 等，且各种通路并非单独作用，而是相互联系促进， 共同作用于红细胞衰亡”。。由此可见，红细胞衰亡受 到多种途径的控制；且这些途径的最终通路似乎主 要集中在红细胞膜Ｐｓ外翻暴露，进而被吞噬细胞 表面存在的ＰＳ受体识别、吞噬和降解清除。通过这 种方式，机体清除受损红细胞而不释放细胞内血红 蛋白，避免引起炎症反应和次级损伤，符合正常生
露。２ ６｜，并抑制翻转酶活性，增强巨噬细胞吞噬，引起 红细胞衰亡。 ３．５其他因素
溶血磷脂酸不仅是生物膜的组成成分，还是一 种细胞间的磷脂信使，可以激活Ｇ蛋白耦联受体，产 生广泛的生物学效应；研究观察到溶血磷脂酸可诱 导红细胞ＰＳ外翻暴露旧１，并同时诱导红细胞聚集粘 附，其机制可能是通过激活ＰＫＣ和增强Ｃａ“内摄介
Ｃａ２＋介导途径 红细胞受到渗透休克和氧化应激时，可使对细
胞容积和氧化敏感的一种非选择性阳离子通道激
活，引起Ｃａ２＋内流，致胞内Ｃａ２＋浓度增加及活性增
强。这不仅可活化胞膜混杂酶，使ＰＳ外翻暴露；同
时可激活Ｃａｚ＋依赖的半胱氨酸内肽酶钙蛋白酶，降
解细胞骨架蛋白，促进细胞空泡化。此外，Ｃａ２＋敏感 性Ｋ＋通道也可因胞内Ｃａ２＋浓度增加被活化，致氯化 钾外流和胞膜超极化，进而胞质内水外渗，引起细 胞萎缩。目前，研究证明这种非选择性阳离子通道 可能与瞬时受体电位通道（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ
路难以确定，这对预防和减轻红细胞破坏有一定困
先于正常衰老程序而启动自杀陛死亡程序，即红细
胞衰亡旧。。２００５年，Ｌａｎｇ等旧。首次提出红细胞衰亡 这一概念，用来描述红细胞的程序化自杀性死亡：当 红细胞受到一系列内／＃ｂ环境因素损害（诸如渗透性 休克、氧化应激、能量耗竭、高温和大量小分子物质 作用）时，便可诱发启动此程序，出现细胞萎缩、细胞
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｅｒｙｐｔｏｓｉｓ；Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
细胞凋亡是有核细胞死亡的主要方式之一，由
供的主要执行者，其生成和衰亡的调控与机体所需 程度及血液运氧能力相适应。当红细胞出现体积缩 小、变形性下降、胞膜自身抗原产生和分子丢失等衰 老特征，可在血液循环中被单核一巨噬细胞清除，结 束生命周期。此过程为正常衰老的程序性死亡。然 而，当正常成熟红细胞受到病理性刺激和损害时，可
垦区鏖醛堂皇复菱盘查！Ｑ！§生§旦筮≥！鲞筮§翅！皿』△！！§尘Ｂ！！坚：丛型垫！鱼：Ｙ！！：！！ｚ型！：』
・综述・
红细胞衰亡与红细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻机制研究进展
李晓英萄大明
５６３０００，遵义医学院，贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室（李晓英）；５６３００３，遵义医学院附属医院 麻醉科（萄大明）