( receptor mediated delivery system )
血-脑屏障内皮细胞上有大量受体,通 过克隆其特异性抗体, 并以之为药物载 体, 可实现药物的脑内转运 目前研究发现血-脑屏障转运系统有： 己糖转运系统 氨基酸转运系统 载体介导的多肽转运系统 脑血管转运系统等
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单克隆抗体导向脑靶向 脑毛细血管内皮上具有丰富的转铁蛋 白受体，可介导转铁蛋白的内吞：
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纳米粒的靶向性--- 脑靶向
载药纳米粒脑靶向---机理：
⑴ 纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或连 接聚乙二醇或其衍生物,减少与网状内皮细胞 膜的亲和性,避免吞噬,提高对脑组织靶向性 如：阿霉素毫微粒 以生物降解材料聚氰基丙 烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备,研 究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍.
游离抗生素药物-进入感染细胞局限性：
–抗生素胞内活性降低、浓度有限 –胞内渗透性差 –胞内细菌处于静息或蛰伏状态，持续
长时间不分裂
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胞内感染 -抗生素纳米粒给药系统
抗生素-纳米粒：通过内吞
/ 融合途径将药
物带人细胞，提高药效； 抗生素包封后,改变了其药代动力学： –增加血浆半衰期和AU C 值, 降低了表 观分布容积---允许增加最大耐药剂量, 提高治疗指数； –降低毒药物副作用：
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载药纳米粒脑靶向：
⑷ 纳米粒可导致上皮细胞间的致密连 接开放，使药物能以游离形式/与纳米 粒连接形式穿透致密连接； ⑸ 纳米粒被吸附于毛细血管壁，保留 在脑毛细血管血液中数量增加，形成局 部浓度梯度，促使跨膜转运； ⑹表活剂溶解上皮细胞膜脂质，导致膜 流动性增加；
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受体介导的脑靶向---主动靶向
纳米给药进展
孔 毅19110154 林 丽19110158 漆永丰19110160

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纳米粒(nanoparticle,NP) 特点：
（1）易于表面修饰以提高包封率和改变分布状 态， 达到主动靶向目的，提高药物在体内作 用的选择性； （2）稳定性较好，便于加热灭菌和贮存； （3）材料适宜，生物相容性好，毒副作用小； （4）单抗与药物连接的免疫毫微囊载药量大、 可供运载的药物范围广； （5）粒径小，有利于药物对生物膜的透过， 适于透皮吸收及胞内靶向； 2
NP靶向性
当药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性 ---其分布过程依赖于载体的理化特性 被动靶向 纳米粒 iv：被网状内皮系统单核巨噬细胞摄取
主要分布于肝 (60%～90%) 脾 (2%～10%) 肺 (3%～10%) 骨髓（﹤50nm） 炎症部位富集 (血管通透性增加)﹤500nm 载体材料/表面性质改变时间
固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)
或脂质纳米球(lipidnanosphere) 是一类以脂肪油为基质,外包磷脂,粒径 <200nm的微球或微粒
与脂质体相似之处: 可选择性地蓄积于靶部位,改变药物的体内分布 脂质纳米粒制备方法: 一般采用高压乳匀机,将药物、卵磷脂,油相加热后 加至含水和甘油的水相中,高速搅拌,用氢氧化钠调 pH,再经高压灭菌即得
主动靶向
免疫调节剂纳米囊：
体内外实验证实其抗转移瘤的作用比游离 状态制剂更有效 栓塞化疗：阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米 粒-碘油乳剂，具有良好的肝靶向性、缓释 性及生物可降解性 磁性纳米粒 10
胞内感染 -抗生素纳米粒给药系统
一些微生物可透过细胞膜在细胞内生长 繁殖引起病变---胞内感染，如白色念珠菌 、伤寒沙门菌、单核细胞增多性李斯特菌、 病毒等。
骨髓靶向 粒径控制：研究表明粒径是影响微粒进 入骨髓的关键因素 有研究报道﹤100nm 微粒可进入骨髓, 粒径越小越容易，如： 5～50 nm198Au颗粒40 %聚集于骨髓； 10～30 nm 99mTc -白蛋白毫微粒骨髓内 放射量是99mTc -胶态硫的6 倍
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骨髓靶向
载体材料的组成和表面修饰 增加胆固醇含量可显著降低肝摄取,
抗原CD33 是急性淋巴细胞白血病(AML) 细胞上一糖蛋白分子, 制备抗CD33 鼠源单 克隆抗体M195( IgG2a) 用于治疗10 位急性淋巴细胞白血病病人, 表明可快速进入骨髓特异性与白血病细胞结 合,选择性杀灭病变细胞； 人源单抗M195 ( IgG1) 表明具特异性骨 髓靶向性,且不导致免疫反应。 24
如：抗结核药、氨基糖苷类的肝、肾毒性； 其他抗生素的不同副作用等
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胞内感染 -抗生素纳米粒给药系统
例： 氨苄青霉素聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒 –对鼠沙门菌病的抗菌效应增加120 倍 纳米粒可提高药物体内捕获、滞留和 生物利用度 超结构自动放射摄影术显示：所载氨 苄西林能影响细菌壁并通过扩散穿过 细胞而作用

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其它抗菌素：如两性霉素B、庆大霉素、 丁氨卡那霉素纳米粒等 13
纳米粒的靶向性
细胞内靶向---基因治疗
一些特殊的纳米粒还可以进入细胞内结 构,从而达到基因治疗的目的
利用纳米技术可使DNA通过主动靶向 • •
定位于细胞 将质粒DNA浓缩至50～200nm并带上负电荷, 有助于其对细胞核的有效入侵; 插入位点影响因素: ---取决于纳米粒子的大小、结构和表面 性质 14
其它类型纳米粒
聚合物胶束(Polymeric micelles)
药脂体（Pharmacosomes）
固体脂质纳米粒
(solidlipidnanoparticle,SLN) 或脂质纳米球(lipidnanosphere)
纳米乳(Microemulsion)
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聚合物胶束(Polymeric micelles)
纳米粒靶向应用
血管内靶向
聚乳酸-乙醇酸(PLGA)包载抗细胞增生药物细 •
胞松弛素B的生物降解性纳米球 研究表明: 载药纳米球可穿透结缔组织并被靶 部位的血管壁吸收,可用介入方法将NP导入血 管内病灶部位: ---在血管局部组织内缓慢释放药物,维持长期 局部有效药物浓度,达到有效治疗心血管再狭 窄及其他血管疾病的目的
结合,提高其专属靶向性
• 特异性配体修饰
• ＰＥＧ等亲水性物质修饰---延长循环时间
• 磁性纳米粒：
可利用外加磁场而具有特定位置靶向作用
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纳米粒应用：
靶向和定位给药 黏膜吸收治疗 抗生素类药物治疗细胞内感染 蛋白质多肽控释 基因治疗
------是一种性能优良、具有广阔前景的 新型治疗系统7ຫໍສະໝຸດ 纳米粒给药系统已成功应用于:
(1) 提高难吸收药物的口服生物利用度;
(2) 增加蛋白类药物活性，疫苗口服递药；
(3) 控制药物释放;
(4) 减少药物对胃肠黏膜的刺激;
(5) 提高药物在胃肠道内的稳定性
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修饰纳米粒---主动靶向 •半乳糖修饰：易被肝实质细胞摄取 • 甘露糖修饰：被Ｋ细胞摄取
• 抗体修饰：使纳米粒与特定抗原细胞
•被动靶向性：
-﹤100nm的纳米粒,能够通过肝部不连续上皮,到 达肝薄壁细胞组织,能从肿瘤有隙漏的内皮组织 血管中逸出而滞留在肿瘤内 -通过内吞进入细胞，避免细胞膜上Pgp作用； -肿瘤血管壁对纳米球有生物粘附性； 9
肿瘤靶向 阿克拉霉素A-氰基丙烯酸异丁酯纳米粒： 体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的 阿克拉霉素A
并提高骨髓的摄取
如：静注富含胆固醇的小单室脂体(64 ±6) nm 72 h 后25 %总剂量聚集于骨髓
荷负电的磷脂酰丝氨酸可显著提高
骨髓吞噬 poloxamer407处理聚苯乙烯毫微粒 (60nm), 可使兔骨髓分布量提高约 10 倍，大鼠骨髓分布达3 倍。
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骨髓靶向
主动靶向
---利用单克隆抗体或特定受体介导
利用转铁蛋白受体(OX-26) , 把神经生长因 子(N GF) 连到鼠源性转铁蛋白受体抗体上, 实现了神经生长因子脑内转运 脑靶向前体药物 将药物进行结构修饰，增加其脂溶性使易 于穿透BBB进入中枢系统，然后修饰基团水解 释放出原药。

如L-Dopa为多巴胺的前药，脂溶性增加易于透过 20 BBB
纳米粒的靶向性

骨髓靶向
骨髓病变，或因肿瘤浸润、化疗药物 或严重感染受到抑制等 骨髓病变靶向性治疗： 提高药物在骨髓内分布 骨髓活性的保护：可促使骨髓细胞自我 更新、分裂增殖,并提高其活性并避免血 象中不良反应
如：人粒细胞集落刺激因子(G2CSF) 聚氰 基丙烯酸烷酯毫微粒：可提高在骨髓内分布. 21
聚合物胶束是近年来发展的新型纳米载体。 是一类同时具有亲水性和疏水性基团两亲性 嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中能自发形成 核-壳结构的球形胶束，完成对药物的增溶和 包裹 特点：• 具有亲水性外壳及疏水性内核，适 合于携带不同性质的药物
• 亲水性的外壳具备“隐形”特点
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载药胶束特点
具有优良的组织透过性：粒径小而均匀，可在 具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗 死区)聚集，即所谓增强透过和滞留效应 (enhanced permeability and retention effect， EPR);具有克服血-脑屏障(BBB)的功能 主动靶向性 结合特异性配体或抗体 长循环特点

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NP靶向性---被动靶向
纳米粒口服
NP口服后被胃肠道中的淋巴集结 (peyer‘s patches)摄取---淋巴定向性
• 100nmNP可进入小肠粘膜固有层在淋巴结
中富集，摄取率比其余粒子高出15～250倍
• 如果粒径太大,易被小肠的上皮所截留,进入
该组织的几率降低
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口服纳米粒
口服给药纳米粒特点：
① 癌症治疗：
② 胞内感染：提高抗生素和抗真菌、抗病毒药 治疗细胞内致病原 感染疗效 ③ 应用于口服多肽、蛋白制剂： 可防止药物在消化道失活,提高生物利用度