ｓｉｔｕ
（ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｄ，ｅｎｔ ａｓｓａｙ），酶联免疫吸附测定
万方数据
中进行药物与相应分子标志的临床评价。然而，多 数筛选出的分子标志止步于临床前研究。在此，以 国内外发病率和死亡率较高的几种肿瘤为例，分析 其相关分子标志研究进展可能会给我们一些启迪。
（一）乳腺癌 依据激素受体状态选择乳腺癌内分泌治疗是个 体化治疗的典范。分子靶向治疗，尤其是曲妥珠单
抗的应用，是乳腺癌个体化治疗领域近年来最大的
突破，而化学治疗的预测指标也有新的发现。 １．内分泌治疗：临床实践早已证实，只有激素 受体阳性的乳腺癌患者采用内分泌治疗才能取得较
作用。贝伐珠单抗是针对ＶＥＧＦ．Ａ亚型的重组人源 化单克隆抗体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。 Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等¨１组织了一项比较紫杉醇联合贝伐珠 单抗与单用紫杉醇治疗转移眭乳腺癌的Ⅲ期临床试
效。同时，如何而有效克服这些药物耐药也成为研
究热点。
１．个体化化疗：以ＥＲＣＣｌ、ＲＲＭｌ和ＴＳ及Ⅲ型
Ｂ微管蛋白治疗为例。 核苷酸切除修复是最重要的ＤＮＡ修复途径，
标志指导肺癌靶向治疗的临床试验——整合生物标 志靶向治疗肺癌（ＢＡＴｒＬＥ）试验，该试验在肿瘤患 者个体化治疗及进行更有效的新案 治疗的２５５例Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者，随机分成４个治疗
验（Ｅ２１００）。研究提取患者肿瘤组织ＤＮＡ检测 ＶＥＧＦ基因多态性，结果显示，与紫杉醇组相比，贝 伐珠单抗联合紫杉醇组患者无进展生存期（ＰＦＳ）显 著延长（１３．３个月ＶＳ．６．７个月，Ｐ＜０．００１），为
ＶＥＧＦ－２５７８
好疗效，ＥＲ和ＰＲ双阳性者的有效率高达６０％一
７０％，ＥＲ或ＰＲ阳性者为３０％一４０％，两者均阴性 者不足１０％旧Ｊ。Ｓｔｅｎｄａｈｌ等口１运用ＩＨＣ法检测了 ３２８例原发Ⅱ期绝经前乳腺癌患者术后标本的ｐ２７ （Ｋｉｐｌ）蛋白表达，结果显示，他莫昔芬对ＥＲ阳性细 胞的生长抑制作用需要ｐ２７参与，ｐ２７（Ｋｉｐｌ）功能
因子１；ＴＳ（ｔｈｙｍｉｄｙｌｍｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ），胸苷酸合成酶；ＩＧＦ・ｌＲ
（ｉｎｓｕｌｉｎ刚ｆａｃｔｏｒ
ＦＩＳＨ（ｆｌｕｒｅｓｃｅｎｃｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
１），胰岛素样生长因子受体１；
（ｃｈ唧哪ｉｎ
ｅｎｈａｎｃｅｄ
ｉｎ
ｉｎ
ｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ），荧光原位杂交；ＣＩＳＨ
ｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ），显色原位杂交；ＳＩＳＨ（ｓｉｌｖｅｒ ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ），银增强原位杂交；ＥＬＩＳＡ
人表皮生长因子受体２；ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ刚ｆａｃｔｏｒ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ），免疫组织化学；ＶＥＧＦ（ｖ鲴ｊ山ｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ删
ｆａｃｔｏｒ）。血管内皮生长因子；ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙ－ＡＤＰ・ｆｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａ∞），多聚腺苷二磷酸－核糖聚合酶；ＢＲＣＡＩ（ｂｒｅａｓｔ
咖ｃ即ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ窖ｅＩｌｅｌ），乳腺癌易感基因ｌ；ＰＣＲ
配伍来实施个体化治疗。美国国会指出，现代医学 个体化治疗是充分利用患者遗传学分子特征更好的 实施医疗保健，便于新药发现和临床应用，利于改善
疾病诊断策略忙】。进行个体化治疗的基础和前提 是肿瘤分子靶标检测技术的不断完善和发展，以保
证检测手段的先进性和检测结果的准确性。我国在 “十一・五”计划中非常重视标准和规范分子诊断 检测技术的开发、应用和推广。中国医学科学院肿 瘤医院承担了卫生部公益卫生行业基金“靶向治疗
已根据每例患者的特殊表现和体征，通过不同药物
化。国际学术组织，如美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）、 美国放射肿瘤学会（ＡＳＴＲＯ）、欧洲内科肿瘤学会
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉａａｎ．１００９－９１５８．２０１１．０４．００２ 基金项目：卫生部卫生公益性行业科研专项资助课题 （２００９０２００２一１）；重大新药创制科技重大专项资助课题 （２００８ＺＸ０９３１２－０２０）；中央保健专项资金科研项目资助课题
ＢＳＩ－２０１联合吉西他滨及卡铂（Ｇ／Ｃ）治疗转移性
ＴＮＢＣ，与单用Ｇ／Ｃ相比，ＢＳＩ－２０１联合Ｇ／Ｃ能够使 临床获益率、中位无病生存（ＤＦＳ）和中位总生存
针对不同人群，多个大型国际多中心随机分组Ｉ临床 试验（ＮＡＳＢＰ－３１研究、ＮＣＣｌ＇Ｇ Ｎ９８３１研究、ＢＣＲＩＣＸｌ３６ 研究和ＨＥＲＡ研究）得出了相似结论，针对ＨＥＲ２ 的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗的应用，使ＨＥＲ２
究的揭盲和后续分析，人们越来越认识到，根据分子 特征选择患者接受靶向治疗，更能发挥靶向药物疗
ＥＧＦＲ基因突变患者接受ＴＫＩ治疗后ＰＦＳ显著延长
［危险比（ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ，ＨＲ）＝０．４８，Ｐ＜０．００１］，但
ＥＧＦＲ基因野生型患者更能从化疗中获益（ＨＲ＝ ２．８５，Ｐ＜０．００１）。提示患者在拟进行ＥＧＦＲ－ＴＫＩ药 物治疗前必须进行ＥＧＦＲ基因突变状态的检测，选 择突变患者，可增加获益率【１引。另外，美国ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心研究者在第１０１届美国癌症研究 学会（ＡＡＣＲ）年会上报告了首项以肿瘤组织的分子
ＤＭｌ（Ｔ．ＤＭｌ）是融合抗体和细胞毒药物作用的新型 靶向药物。Ⅱ期临床试验结果表明，在既往接受过
蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的
ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者中，Ｔ—ＤＭｌ单药治疗
有效率达３０％¨’。然而，靶向药物在用药６～１０个
月会出现不可避免的继发耐药，如何有效克服耐药 以及耐药的机制研究已经成为目前研究的重点 之一。 ＶＥＧＦ在乳腺癌发生、发展及预后方面起重要
（ＥＳＭＯ）、亚洲临床肿瘤学会（ＡＣＯＳ）和中国医师协 会肿瘤医师分会（ＣＡＣＯ）均指出：开展药物选择、预 测疗效和不良反应的检测项目，并实现分子标志物
检测标准化和规范化，是一项意义重大的紧迫任 务¨引。本文以乳腺癌、肺癌、结直肠癌和淋巴瘤个
体化化疗、个体化靶向治疗研究进展为例，阐述国内
外肿瘤个体化治疗的现状，并展望肿瘤分子生物标 志检测技术在临床应用的前景。
缺失可能与他莫昔芬耐药有关，ｐ２７表达水平可作 为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。同时，在ＥＲ 阳性的肿瘤患者中，雄激素受体阳性可能意昧着疾 病预后较好ＨＪ。但除了ＥＲ、ＰＲ和ＨＥＲ２作为常规 的判断预后和评价疗效的指标外，目前仍无明确的
预测预后的分子标志应用于临床。 ２．靶向治疗：仅以乳腺癌的抗ＨＥＲ２治疗、抗 ＶＥＧＦ治疗和抗ＰＡＲＰ治疗为例。 ２０１０年１２月，美国圣安东尼奥第３３届乳腺癌 大会上指出：ＨＥＲ２仍然是乳腺癌主要的分子靶标。
或复发乳腺癌患者活检标本的ＢＲＣＡＩ ｍＲＮＡ表达， 结果提示，ＢＲＣＡｌ ｍＲＮＡ可能是环磷酰胺和表柔比 星化疗敏感性的预测指标。然而，ｍＲＮＡ稳定性差， 保存不当会导致降解，其可行的检测技术和预测价
ｉｎ Ｌｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ）是一项多中心双盲随机对照临床研
究，对比在化疗后复发的ＮＳＣＬＣ患者中使用ＥＧＦＲ．
．综述．
肿瘤个体化治疗的现状和前景
韩晓红马丽石远凯
２０世纪７０年代以来，人类基因组研究成果斐 然，肿瘤基因组学、ＲＮＡ组学和蛋白质组学等基础 研究向临床实践拓展，使传统经验治疗模式逐渐向 依据生物标志物的个体化治疗模式转变。越来越多 的临床研究证实，通过检测肿瘤患者生物标本中生
物标志物的基因突变、基因ＳＮＰ分型、ｍＲＮＡ基因
（ｐｏｉｙｍⅢｃｈａｉｎ删ｌｃｔｉ∞），聚合酶链反应；ＥＲＣＣＩ（ｅｘｃｉｓｉｏｎ
神ｃｒｏｍ－ｅｏｍｐｌｅｍｅｎｄｎｇ
ＲＲＭｌ（ｒｉｈｏｎｕｅｌｅｍｉｄｅ
ｇｅＩｌｅ
１），切除修复交叉互补基因１；
ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
Ｉ哪ｌＩａｔｏｒ
１）。核苷酸还原酶调节
（１）分子靶向性治疗：利用ｅＤＮＡ生物芯片技术从 基因表达谱中寻找个体对药物敏感或耐药的决定因 子；其以ＳＮＰ为基础，选择有效个体化药物治疗体 系。（２）临床治疗药物与相应分子标志的筛选与评 价：通过生物信息学分析，筛选出在整个肿瘤网络中 起关键作用的分子，合成相关药物，在细胞水平、分 子水平、动物模型中验证药物作用，最后在临床治疗
和细胞治疗的规范化应用”的研究项目，目的是将
（Ｂ２００９８１２４）；研究生创新基金项目资助课题（２０１０ＣＸ－４１）
作者单位：１０００２１北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿 瘤研究所内科（韩晓红、马丽、石远凯），检验科（韩晓红） 通信作者：石远凯，电子信箱：ｓｙＩｌ口ｋａｉ＠ｙａｈｏｏ．∞ 本文直接使用的缩略语：ＳＮＰ（８ｉＩｌｇｌｅ
ＡＡ基因表型的患者更能从贝伐珠单抗
中获益。而在第３３届圣安东尼奥乳腺癌大会上一 项Ⅲ期随机临床研究结果表明，新辅助化疗加贝伐
珠单抗治疗早期或局部晚期乳腺癌并未显著增加疗
效，使人们对贝伐珠单抗的疗效提出了质疑。 ＰＡＲＰ．１是与细胞增殖和ＤＮＡ修复相关的关键
酶。Ⅱ期临床研究显示，在三阴性乳腺癌（ＴＮＢＣ） 中ＢＲＣＡｌ基因突变的患者更能从ＰＡＲＰ一１抑制剂中 获益。Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ等旧１曾报道，ＰＡＲＰ一１抑制剂
准备或应用研究的初级阶段，基本分为两种类型。
单核苷酸多态性；眦陀（ｈｍ∞印ｉｄｍｌ嚣ｒⅡｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒ∞啊Ｍ ２），
ｒｅｃｅｐｔｏｒ），表皮生长因子受体；ＥＲ（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ），雌激素受 体；ＰＲ（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ），孕激素受体；ｍＣ（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃ—
标¨１｜，但应用于临床实践还尚需时日。 研究发现，ＢＲＣＡｌ基因缺陷与家族性乳腺癌发
生密切相关，ＢＲＣＡｌ基因突变或缺失可改变基因产
物，使损伤ＤＮＡ修复发生障碍，导致细胞恶变和肿 瘤发生。Ｅｇａｗａ等¨引运用实时定量ＰＣＲ检测晚期
万方数据
生堡焦墼匡堂盘查垫！！生垒旦筮丝鲞箜堡期￡坐』堂丛鲤：叁Ｐ鲤垫！！：！丛丝：坠堡
癌患者不应接受蒽环类药物治疗。同时最近研究表 明，ＴＯＰＩＩＡ表达也是对蒽环类药物敏感的分子靶