抗肿瘤药物的个体化治疗
肿瘤防治形势-----严峻
我国每年新发肿瘤病例约为：
22012中国肿瘤登记年报
肿瘤三大治疗手段
约90%肿瘤患者在治疗过程中会用到抗肿瘤药物
3
抗肿瘤药物使用原则 有效（**肿瘤治疗指南，推荐治疗方案）
低毒（病人身体情况） 经济
卫计委《抗肿瘤药物临床应用指导原则》
不同肿瘤药物疗效比较
药物不良反应—严重
❖ 占据全球主要死亡原因第4-6位 ❖ 我国因药物不良反应住院人数250万/年 ❖ 因药物不良反应死亡人数约20万/年
6
化疗药物
耐疗药效
毒副作用
影响因素：
1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系 2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶 3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态 4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD 5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR1 6.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53)
③ Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大，可考虑增加化疗 剂量，或者换用其他化疗方案。
ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子：
Patients with ERCC1-Negative Tumors
Chemotherapy (105 deaths)
Control (113 deaths)
Patients with ERCC1-Positive Tumors Control (80 deaths)
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
GSTP1突变检测临床意义小结
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解 毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。
GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗 药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此 患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有 研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23% 为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。
经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者 的相同时间生存率约为75%； Ile105Val杂合子患者晚期结 肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生 型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体 要注意定期复查。
骨髓移植、心脏毒性
骨髓移植、生殖系统毒性 骨髓移植、肾脏损害 骨髓移植、周围神经毒性
位点数量 4 2 1
4
3 4 1 2
肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用
顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 环磷酰胺的药物毒性与副作用预测
铂类药物疗效预测
顺铂、奥沙利铂、卡铂
人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，主要 催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。
肿瘤类型
反应率 反应持续时间（月） 生存期（月）
乳腺癌 结肠癌 食管癌
25-55% 25-35% 30-50%
6-12 6-8 4-6
24-36 12-18
6-9
非小细胞肺癌 20-30%
4-6
6-9
胃癌
20-50%
4-6
黑色素瘤
15-25%
4-6
胰腺癌
10-25%
3-5
6-12 6-9 6-9
肝细胞癌
用药建议
GSPT1 105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关, 建议 ： ① Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3 级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子，应在常 规化疗方案应用神经营养保护的药物，防止神经毒性反应； ② Ile105Val杂合子使用常规化疗方案；
5-15%
2-4
6-9
胆管癌
15-25%
2-4
6-9
Medical College of Wisconsin #099 Chemotherapy: Response and Survival
5 . Data, Author(s): David E Weissman, Charles F von Gunten, April 2009
GSTP1存在105lle>val基因多态性。
GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率， 延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。
基因 GSTP1
突变位点 Val105val(9%) Ile105val(42%) Ile105Ile(49%)
突变功能 代谢率低 代谢率中等 代谢率最高
用药建议 疗效最好 疗效居中 疗效最差
GSTP1 突变与乳腺癌化疗患者5年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％
J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
GSTP1 105Ile>Val突变与结直肠癌 化疗患者2年存活率
治疗方式的转移
• 传统的治疗方式
诊断 用药方案 治疗
监控反应
ห้องสมุดไป่ตู้
调整方案
• 基因导向的治疗方式
诊断 遗传分析 用药方案 治疗
安全有效
血液科常用化疗药物
类别
名称
抗代谢 甲氨蝶呤
阿糖胞苷
生物碱类 长春新碱
蒽环类抗 生素
柔红霉素
烷化剂 环磷酰胺
铂剂
顺铂
卡铂
奥沙利铂
副作用 骨髓移植、肝肾损害 骨髓移植、肺损害 骨髓移植、神经系统毒性
Probability
ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系:
ERCC1 genotype
ERCC1 genotype
Probability
Progression-free survival (m) Expression of ERCC1
Chemotherapy (92 deaths)
Overall Survival(%) Overall Survival(%)
Years
Years
高表达ERCC1（剪切修复交叉互补基因1）结直肠癌患者疗效差，可能由 于ERCC1能使铂类作用产生的DNA络合物的清除增加 。
N Engl J Med 2006,355;10