排泄
消除
10
PK基础
代谢
活动
化合物
酶
Ⅰ相代谢产物
酶
Ⅱ相 代谢产物
消除 毒性
11
PK基础
代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液… 代谢 = 酶类
➢ 抑制、诱导、互动 ➢ 基因、年龄、环境的影响 ➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不 同诱导可能 不同
CYP3A 43%
P450所涉及的药物代谢%
CYP2C9 10%
=
药物从给药部位转移 到附近的组织
5
PK基础
剂量
口服进入
吸收
例如：药物S
已不是吸收的问题了
肠
肠壁
腔
吸收
代谢
体循体
代谢
测量 部位
粪便
小肠
肝
首过效应（两部分）
6
PK基础
分布
吸收
消除
7
PK基础
蛋白结合
f (u) =
1 n [P] 1+ [K]+[D]
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度
小鼠b 0.02 0.0066 0.0898
3 1.00 2.00 6.67 12.33
大鼠b 0.15 0.025 0.0886
6 0.500 1.00 3.33 6.17
比格犬b 10.0 0.5 0.1077 20 0.150 0.300 1.00 1.85
成人b 60.0 1.62 0.1057 37 0.081
and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology
23
举例：I期研究的起始剂量确定
Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）
动物品种 标准体重/kg
表面积/m2 体重系数
系数S 小鼠a 大鼠a 比格犬a 成人a
临床药代动力学研究及相关问题
1
概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量 途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
2
PK基础
定义
药物代谢动力学 =
药物在体内发生了什么
3
PK基础
分布
定义
吸收
Resorption= Absorption + first pass effect
消除
4
PK基础
吸收 吸收
• SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究
19
制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？如何确定起始剂量 ？如何进行剂量分组 ？如何确定最大耐受剂量 ？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
分布
1.0
碱性药物
0.8
0.6
a-酸性 糖蛋白
白蛋白
酸性药物
0.4
0.2
0
10-6 0.25
10-5
10-4
10-3
2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
8
PK基础
分布
吸收
消除
9
PK基础
代谢
吸收和分布
Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体
Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆
0.162
0.541 1.00
例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重） 的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂 量为：
Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。
引自：
24
举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定
多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的 起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死 亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不 能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的 起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长， 造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应 使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂 量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动 力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。
22
I期研究起始剂量的确定
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting
Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy
Volunteers
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
20
制定I期临床研究方案经常遇到的问题
起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adve剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。
21
I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据 推算可能产生等价药效的人体剂量。
14
PK基础
参数 不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
15
PK基础
浓度 Cmax
参数
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
时间
16
PK基础
浓度
分布 + 消除
参数
Ci Ci/2
纯粹消除
t 1/2
时间
17
PK基础
浓度
参数
= 药物暴露的评估
AUC
=曲线下面积
时间
18
I期临床药代动力学研究的方案设计
CYP1A2 CYP2
6%
E1
5%
消除
CYP2A6 2% CYP2C19 4%
CYP2D6 30%
12
PK基础
肠肝循环
消除
肝 胆汁 肠
药物和代谢物的消除
13
PK基础
尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收
消除
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布 25
举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定
• 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量 计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物 MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的 1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂 量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具 体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指 导原则》。