采用什么路线，也即路线设计，对于整个合成工作 来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整 个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工 作达到的水平。
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Synthesis must always be carried out by plan, and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree to which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available.
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Hofmann降级法（彻底甲基化法）
胺类经彻底甲基化（Exhaustive methylation) 后生成季铵盐 （Quaternary Ammonium Salt），再碱化生成季铵碱；季铵碱受 热分解，是脱出胺基上烃基的方法。
H 2 H O H C
C H N R 3
R '
R '
R 3N H 2O
有机合成化学 第二章
有机合成设计逻辑推理 ---逆合成分析法
2014
1
第二章作业题
7. 尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每 步切断产生的碎片、离子化碎片、对应的等效剂和和合成 路线。
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2-1 有机合成设计及意义 2.1.1有机合成设计
通过对合成目标分子的结构分析，选用或 者从众多的可能的合成途径中选择认为最有效 的作为采用合成路线，这个过程就叫做有机合 成设计，也有很多人叫做合成路线设计或者路 线设计。
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Mannich Reaction
甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲
胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲 基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个 CH的炔等）缩合成酮胺（Mannich Base)盐酸 盐。
O R
+ HCHO + HNR'2 HCl
O R
R' N
HCl
+
H2O
R'
反应一般在水、乙醇等溶剂中， 弱碱性、室温条件下进行。
1912年，Mannich报道此反应。
反应机理：
HCHO + HNM e2
OH NM e2
+H +, H 2O +H 2O , H +
O
OH
R
R
H 2C N M e2
O R
H Me
N
O H+
R
Me N
Me
Me
12
Mannich Reaction
O R
heat O
R
R' N
HCl
R'
O R KCN, H2O
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2.1.3 有机合成设计的意义
一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便 便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是 取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他 的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显 得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服 的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、 别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中， 经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对 于合成的成功与否所起的作用。
---R. B. Woodward, 1956
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2.1.4 合成事例 A. Willstätter托品酮的合成
O ① NH2OH
① MeI NH2
Br2
② EtOH/Na
② AgOH
Br
Me2NH2 Br
- HBr
NMe2
①MeI ② AgOH
① Br2 ② 喹啉
Me2N
Me2N
① HBr
Na/EtOH
Br2
② Me2NH2Me2N来自温热Br Br
+NMe2 Br-
Br
①NaOH ② Cl-
+NMe2 Cl-
130oC
NMe
H2SO4
NMe
Br
醇
CrO3-
NMe
O
Richard Martin Willstätter 。 1915年Noble化学奖得主（天然 产物中的第一个化学奖。）
1901年，完成的颠茄 酮（托品酮， Tropinone）合成， 总收率为0.75%。
Organic Synthesis Design Synthetic Route Design Route Design
5
2.1.2 有机合成的目标
有机合成追求的目标是用最有效和最方便的 方法制备目标化合物。
有四个主要指标决定一个合成的质量：
•途径越简捷越好。 •原料越便宜易得越好。 •产率、质量越高越好。 •方法更便捷，废物污染越小越好。
分解方式视季铵碱结构而定： CH3的H最易失去，RCH2次之，R2CH最难； 含有乙基时，优先形成乙烯； 主要生成取代基最少的烯烃。
N OH
150oC H2O
+ N+
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2.1.4 合成事例 B. Robinson托品酮的合成
CHO
+ CH3NH2 +
CHO
CO2-
O Ca2+ pH=5-7
放置数日 CO2-
R' [H] N R'
OH R
R' N R'
O
R
CN
O R
COOH
+HCHO+HNM e2HCl
N H
O
+ HCHO + HNMe2 HCl
O Me
N R' HCl heat O
51%
O R'
N R'
KCN, H2O O
CN 66%
M e
N M e
N H
97%
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Robinson utilized a tandem sequence in a simple one-pot procedure which involves two consecutive Mannich reactions: the first one in an inter- and the second one in an intramolecular fashion. In a way, the total synthesis of tropinone by Robinson was quite ahead of its time both in terms of elegance and logic. With this synthesis Robinson introduced aesthetics into total synthesis, and art became part of the endeavor. 14
COO-
NMe O Ca2+
COO-
H+, -CO2
NMe O
1917年报道，yield 40% 。
后来，舍普夫（Schpof C.）等人用缓冲法使反 应混合物的pH值保持在5，使颠茄酮的收率增加 到90%。
Sir Robert Robinson 1947 年Noble化学奖得主。
托品酮的合成奠定了Robinson仿 生合成化学创始人的地位。