一、病因的概念和范畴
• （一）病因与危险因素
• 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又称致病因素或 直接病因。 • 通常将促进疾病发生或加重疾病发展的因素称为危险因 素或间接病因。
• （二）环境因素
• • 某些环境因素在一定条件下可称为病因或危险因素。 宿主指病因与环境因素的承受者，即疾病发生的客体。
• （4）临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究 外，多数是观察性研究。
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观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的 非研究因素，为了得到比较真实可靠的研究结果，常模拟 实验性研究，如配比的方法，使其在组与组之间基本达到 均衡，但很多观察性研究不能用配比方法，在结果分析时 发现各组间存在不均衡时，可采用多因素分析方法加以处 理，以估计每个处理因素与考虑中的几个较重要的非处理 因素各自对研究结果的独立作用。对结果的分析有一定的 参考价值。
• （2）临床试验存在医学伦理学问题
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开展临床科研，进行治疗试验，医德是一个很敏感的问 题，某种新疗法或措施在动物实验的基础上，若不经过小范 围的人群试验就推广应用，这不仅是不负责任的态度，而且 可能给使用者的生命与健康带来很大的危害。由于研究对象 是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作， 凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允 许轻易在人体上作试验的。 • 临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意”的 原则，在签署“同意书”后，才能正式进行临床试验研究， 而且病人有权随时退出所进行的临床试验。
• （三）宿主因素
二、病因概念的发展
• • 1.单病因说（或特异病因说） 19世纪末，由于微生物学的发展，Pasteur和Koch证实 人和动物的某些疾病是由微生物引起的。在确定这些微生物 是致病因子时，Henle及Koch提出其原则，即：①该传染因 子在每个病例均存在；②此微生物必须能够分离并生长出纯 培养；③将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾 病；④由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。第 一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸，以后发现另一些传 染病也符合这些原则。但有些传染病不尽符合这四条原则， 如某些传染病病情发展后，病原微生物可能从身体消失，而 在患者不能发现此病原微生物。只有当此特异因子是一种强 有力的传染因子，或者有足够数量时才符合这些原则。 • 根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科 学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学 模式的组成部分。
二、临床科研中需注意的问题
（1）临床试验设计困难 • 医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许
人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分， 因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验 设计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数 据又无法用统计方法分析。 • 如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好， 所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的， 因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。
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临床医师研究病因，有得天独厚的条件，当 病人就医时常常会问：我为什么会得这个病？这 就迫使临床医师去思索、询问、追溯可能致病的 直接病因和危险因素，再有针对性地进行一系列 客观检查，从病人那里得到大量的信息，最后经 过分析比较，找出病因，有利于实施更有效的治 疗。临床医师站在医学研究的第一线，“每个病 人都是一个课题”，“治病必求因”，有许多疾 病的病因学研究，往往是临床医师首先提出问题 的，然后再去找病因的证据。
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临床医师在工作实践中碰到的主要问题 是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？ 诊断的依据有哪些？诊断的准确度如何？这 种疾病在人群发生的概率是多大？患病后的 结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗措 施的作用机理是什么？治疗措施的确切效果 如何？临床科研的主要任务就是帮助临床医 师去准确、精确、具体地回答上述这些问题。
• （3）临床试验影响结果的因素多，且不易控制
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为使临床试验的研究过程切实可行，使研究结果得 到较明确的结论，设计时，在众多影响结果的因素中只 宜选择一个或少数几个重要因素作为研究内容，其他的 视为非研究因素。由于非研究因素很多、也很复杂，有 些是已知的，有些是未知的；有些是可测量的，有些无 法测量，对于这些非研究因素在实验设计时难以加以完 全的控制，这些因素或多或少地影响研究结果，会存在 一定的偏倚。对研究结果应有清醒的认识。
• （10）临床试验过程中，脱离观察（或失访）的 病多
• 临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致： 病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病 人自己改用其他治疗等原因。“脱离观察”的病例，在分 析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允 许去掉。
• （11）临床试验资料有关统计学方面的特点 • 统计检验一般只能得出“有无差别”的判断，若观察
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在临床上可以广泛开展的是以病人为研究对象、 能结合医疗实践活动进行的临床科学研究。 临床科学研究是按科学的实验方法，研究疾病临 床阶段的规律而进行的各种临床试验过程。包括以下 几方面： 1、研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指 标； 2、根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型； 3、研究影响疗效的因素及疗效对比（目前，这是 主要的研究方面）。
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在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：①生物 因素，主要是各种病原微生物；②物理因素，如声、热、光、 电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；③ 化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。 • 由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们 认识到病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等） 及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用才能引起 疾病的发生或流行。有学者将这三种因素的相互作用表示为： 流行病学三角学说（Gordon），Ront（1982）、岡田搏 （1982）分别用图表示病原、宿主、环境三者的关系； Susser（1973）绘图（车轮模式）表示三者的关系。 • 随着科学的发展，人们逐渐认识到在疾病的发生、发展 中，除生物因素外，社会因素、心理因素也起着重大作用， 这种医学观点的发展，即现在被称为社会-心理-生物医学模 式。
严格控制各种条件，受试对象必须确定个体变异小的，即 严格规定研究总体的范围，并在试验设计中引入分层的方 法。但是，实际执行是相当困难的。
• （7）临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响 结果的可靠性。
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病人的临床症状是诊断疾病、衡量治疗的重要内容，但症 状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心等， 不能定量测定的指标叫“软”指标。对那些缺乏诊断测量方法 的症状，一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据，偏差 是很大的，因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺，而 且病人的心理作用也影响他们的回答。有人对几种头痛药和一 种一种不能治疗头痛的药，用拉丁方实验设计处理200例头痛 患者，那些服了实际上无治疗效果的药的病人生成服药后头痛 减轻者为数不少。服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别。 可见临床试验采用盲法控制偏差的重要。 • 对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同 的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实 可行的半定量指标。有些看似客观的定性指标，如异常、正常、 有病、无病、阳性、阴性，也含有软的成分，如超声波、心电 图、 X光片，一位诊断者认为异常，而另一位则认为正常。实 验设计时应考虑解决的办法。
• （12）统计学上的第二类错误在临床试验中极为 重要 • 药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。
旧药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药 具有相对大的危险性。将“危险”当作“无危险”所犯的 错误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误， 不可盲目追求大数量观察。
• （13）临床试验资料非正态分布多 • 统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，
• （5）临床试验对象个体差异大 • 临床试验个体对试验因素的反应，由于个体存在差异，
即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应也 有差异（个体间变异），因一个人的某项测定值总有波动， 这是很多原因造成的，是控制不了的变异。
• （6）临床试验实际上多数是小样本试验 • 临床试验由于多数采用小样本试验，组间比较时必须
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临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的 研究。疾病的病因比较复杂，往往是多种因素引起的， 通常用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与验 证。疾病的诊断方法很多，有物理-影像学的：X光、 CT、超声波、各种内窥镜探查与造影，有生化的各 种试验，有血清学与免疫学的各种检查。然而，这些 诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预测 价值等，均要通过“诊断试验”进行评价。疾病的治 疗可采用药物、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行， 而这些措施的确切效果如治愈率、有效率与副作用等 均需用“治疗试验”进行观察。疾病的预后如康复概 率、生存率、致残率、复发率等，要用前瞻性随访研 究加以测定。
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例如《尼莫地平（Nimodipine）对蛛网膜下 腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究》，除了药 物尼莫地平（研究因素）外，病人的性别、年龄、 职业、营养状态、性格、神经类型、伴随疾病、 蛛网膜下腔出血的程度与部位、原发性疾病（颅 内肿瘤、脑外伤、高血压等）的性质与程度，医 院的医疗条件，医务人员的素质、服务态度，内 外科处理的方式等多种因素影响着药物的疗效。 对于这些非研究因素的影响应该考虑到，并尽可 能在设计时加以控制。
• （9）临床试验过程中存在着“时间差” • 临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由
于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试 验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种“时 间差”对结果影响。如果“时间差”不可避免，在统计处 理资料时可采用协方差分析，判断“时间差”对结果的影 响。
• 第五章
常用的临床科学研究 的具体方法
一、概述
• 当代临床医学正在经历由经验型向科学型的发 展，临床疾病的自然规律，有关病因、诊断、治疗 的规律，应从病人的群体中去探讨、去取得，而过 去临床上诊断、治疗病人往往只凭个人的经验或前 人的经验，这有很大的局限性，不够准确与精确， 如中医的发展就面临这样的困境。现代医学的发展， 要求临床医学从由“经验型”向“科学型”发展， 要求对疾病作出“概率化”的诊断，科学的治疗与 决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。