［ 5 ］ 酸性粒细胞增多等） 方面具有共同特点 ， 有些学者认为 DIHS ［ 2 ］
。而在体外 Hep G2 细胞系的研究显示， CBZ 未经代谢
［10 ］
的情况下， 本身也具有细胞毒性作用
。上述结果均说明
CBZ 及某些活性代谢物是 SCARs 的致病因素。 3 CBZSCARs 的免疫反应机制 SCARs 发病机制尚不清楚， SJS / 目前， 但许多研究显示， TEN 和 DIHS 是一种 T 细胞介导的免疫调节性疾病 ， 在 CBZ
［2 ］ Kano 中的 频 率 为 25% ， 高 于 正 常 人 的 7. 1% 。2008 年，
。还有研究显示， 在 SJS / TEN 早期阶段， 可溶
性 Fas 配体（ sFasL） 在患者血清中含量提高 ， 可作为疾病发 生的诊断标准， 但其在血清中的含量很低 ， 不利于快速诊断， 而可溶性颗粒蛋白在 SJS / TEN 早期阶段患者水疱中的表达 5 d 后水平下降， 因此认为颗粒蛋白在弥漫性的细胞 量很高， 凋亡中起重要作用， 可以作为早期快速诊断 SJS / TEN 的指 标， 敏感性可达 80% ， 特异性可达 95. 8% 3. 3 6 感染与再激活 人类疱疹病毒CBZ 所 致 DIHS （ CBZ近些 年， 不 断 有 病 例 报 告 报 道， 6 DIHS） 患 者 （ 特 别 是 病 情 严 重 患 者 ） 血 清 人 类 疱 疹 病 毒（ HHV6 ） IgG 抗体滴度升高， 但未发现 IgM 抗体。因此， 认为 DIHS 与 HHV6 再激活有关。目前， HHV6 是否 严重的 CBZ再激活已经成为 DIHS 的诊断标准之一
活性代谢产物经肝微粒体环氧化物水解酶（ mEH） 进一步转化 为无活性的卡马西平二元醇或经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移
［9 ］ 酶（ UGT） 转化为葡糖醛酸化合物， 最后经肾脏排出 。谷胱
甘肽 S 转移酶（ GST） 在活性代谢物的解毒过程中也发挥重要 作用
［1 ］
。因此， 认为药物代谢酶的解毒功能降低或缺陷可能
*
通讯作者： 肇丽梅， 女， 教授， 博士生导师
研究方向： 临床药学与临床药理学
Fax（ 024 ） 23925108
Email： zhaolm@ sjhospital. org 中国药学杂志 2012 年 9 月第 47 卷第 18 期
Chin Pharm J， 2012 September， Vol. 47 No. 18
［2123 ］ ［2425 ］
组织中细胞表面蛋白质或多肽等共价结合形成抗原 ， 经过抗 原提呈细胞处理后再呈递给 MHC 分子， 形成 MHC抗原肽复 从而激活特异性 T 细胞。 合体以供 TCR 识别， i 设想 另一个导致迟发型超敏反应的机制是 p［ 13 ］
。在泰国、 印度等亚洲地区的研究也得出了类似的结 。2007 年 12 月， 美国 FDA 发布关于 CBZ 的安全性信
［Rs 的免疫机制如下 可能引起 CBZ-
［12 ］
。
基金项目： 国家自然科学基金面上项目 （ 30973597 ） ； 辽宁省科学技术计划项目（ 2009225020 ） 作者简介： 朱旭， 女， 硕士 药师 Tel： （ 024 ） 9661571111 · 1462· 研究方向： 临床药理学
［2627 ］
可以直接与 MHC 分子匹配的 T 细胞受体以非共价键结合。体 外研究也显示这一过程类似于超抗原的递呈过程， 即 CBZ 及其 代谢产物直接与 T 细胞结合。研究表明
［ 11 ］
， CBZ 及其代谢产物
中的 CBZE 能快速激活淋巴细胞， 被激活的 T 细胞克隆直接与 MHC 分子结合， i 设想。这种免 导致细胞凋亡， 这一现象支持 p疫反应主要涉及的记忆型 T 细胞而不是幼稚型 T 细胞。 3. 2 危险信号假说 由活性代谢产物引起的细胞氧化性损害导致细胞应激 和损伤相关分子 （ 如热休克蛋白 HSP 和细胞因子等 ） 释放， 后者作为共刺激信号促进药物特异性 T 细胞的活化， 导致细 SJS / TEN 是以细胞 胞死亡， 称为危险信号假说。 研究显示， 毒性蛋白导致广泛的角质细胞凋亡和血管内皮细胞凋亡为 特征， 并观察到大量的 CD8 T 细胞和 CD68 巨噬细胞， 认为 血管内皮细胞和角质细胞的凋亡与颗粒酶 B 和 TNFα 有关， 而角质细胞的凋亡还与 Fas 配体和可溶性 Fas 配体 （ sFasL ） 的表达有关
［14 ］ + +
。 有研究显示， HLAB * 1511 是导
［28 ］
SJS / TEN 的危险因子 致日本人患 CBZ-
。上述研究结果均
SCARs 的相关性存在种族差异。2001 提示基因多态性与 CBZPirmohamed 等［29］对白种人的研究表明， TNFα 启动子区第 年， 308 位的单核苷酸多态性 （ SNPs） 以及单体型 TNF2DR3DQ2 （ HLA- DR3 和 HLADQ2） 与 CBZ 所致严重超敏反应具有相关 性。随后有关于 HSP70 基因多态性与 CBZ 所致超敏反应的 HSPA1A + 研究显示， 严重超敏反应与 HSPA1A + 1911C / G， 438C / T 和 HSPA1L + 2437T / C 3 个位点存在的 SNPs 具有相关 性
［1 ］
分类标准在疾病的研究和治疗方面至关重要。 SCARs 发病机制复杂尚不清楚 ， 多认为是免疫调节机 制， 受药物、 遗传因素、 环境等多因素影响
［3 ， 7 ］
。 抗癫痫药物
（ antiepileptic drugs， AEDs ） 特别是芳香族抗癫痫药物 （ 包括 CBZ、 苯妥英、 拉莫三嗪等 ） 是 SCARs 主要的致病药物。 目 CBZ 所致 SCARs （ CBZSCARs） 已经成为药物治疗过程中 前， 需要密切关注的热点。 2 CBZSCARs 发病的代谢机制 CBZ 生 物 转 化 途 径 是 经 CYP450 酶 系 如 CYP3A4 /5、
·综
述·
卡马西平严重皮肤不良反应发病机制的研究进展
朱旭， 何晓静， 肇丽梅
摘要：目的
*
（ 中国医科大学附属盛京医院药学部 ， 沈阳 110004 ）
综述近年来国内外对卡马西平严重皮肤不良反应发病机制的研究进展， 为卡马西平不良反应研究和临床安全合理 卡马西平严重皮肤不良反应发病机制复杂， 与代谢、 免疫和遗传等因素有关。 文章编号：1001 － 2494 （ 2012 ） 18 － 1462 － 03
3. 1
i 设想 半抗原假说与 p半抗原假说认为， 活性药物代谢产物作为一种半抗原与
SJS / TEN 的相关性研究较多， 也取得了一些成果。在中国台 湾、 香港、 大陆等地区的汉族人群的研究显示， 绝大多数服用 CBZ 后发 生 SJS / TEN 的 患 者 均 携 带 HLAB * 1502 等 位 基 因
与 CBZ 的不良反应有关。 许多学者认为 CBZ 的毒性是由活性芳香环氧化中间代谢 CBZE 在血 产物引起的。一项应用谷胱甘肽的体外研究显示， CBZE 在体 浆和人类肝微粒体中可以与蛋白形成共价结合物， 内广泛的共价结合可能是临床应用 CBZ 发生较多不良反应的 原因
［1 ］
皮肤表面积 10% 为 SJS； 面积大于 30% 为 TEN； 10% ～ 30% 为
CBZ ） 是一种临床上常用的芳 卡马西平 （ carbarmcipine， 香族抗癫痫药物， 通过特异性地阻断钠通道来控制神经元的 异常放电， 达到治疗癫痫的目的。CBZ 在体内经肝微粒体内 CYP450 ） 酶系进行生物 的细胞色素 P450 （ cytochrome P450 ， 转化。CBZ 治疗窗窄， 个体差异性大， 临床上需要进行血药 浓度 监 测。 据 报 道 CBZ 不 良 反 应 的 发 生 率 约 为 30% ～ 50%
［30 ］
。但 2006 年， Hung 等［21］对汉族和汉族后裔服用 CBZ 所
308A 与 CBZDIHS 存在相关性。 致 cADRs 的研究未发现 TNFHLAA、 B、 C 和 DRB1 等位基因与 CBZSJS / 该项研究还显示， TEN 显著相关， DIHS 相关性较弱， 但与 CBZ而胃动素 （ MLN） DIHS 最具相关 基因的启动子区域 rs2894342 的 SNP 与 CBZHSPA1L 和 LEMD2 基因的 SNPs 与 CBZDIHS 的相关性在 性， HLAE 等位基 进行多重校正比较统计时不具有统计学意义， E 末端约 530 kb 的等位基因 因区域的 2 个 SNPs 以及距 HLAHLA-B* 3101 与 MPE 存在相关性。最近， 在对 22 名 CBZ 所致 cADRs 日本患者的研究中发现 HLAB* 3101 等位基因在患者
［ 6 ］ 的严重表现为 SJS / TEN ， 因此正确的诊断和建立明确的临床
应用卡马西平及芳香族抗癫痫药物提供参考。方法 查阅并结合国内外相关文献， 对卡马西平严重皮肤不良反应的临床特征、 可能的发病机制等方面进行综述。结果与结论 关键词：卡马西平； 严重皮肤不良反应； 发病机制 中图分类号：R971. 6 文献标志码：A
果 ， 即药物
B * 1502 基因的患者服用 CBZ 更易发生 息， 警告携带 HLASCARs， B * 1502 并建议亚裔患者在使用 CBZ 之前进行 HLA等位基因的检测， 以降低此类严重不良反应的发生风险。然 B * 1502 与 SJS / TEN 对日本人和白种人的研究显示 HLA而， 不存在显著的相关性
［ 3 ］ 黏膜和内脏器官 。按照表皮剥脱程度分类： 表皮剥脱小于总 ［ 2 ］
CYP2C8、 CYP 2B6 等代谢为 10， 11环氧卡马西平 （ carbamaz11epoxide， CBZE） 、 23epine10， 羟基卡马西平、 羟基卡马西平 等活性代谢产物