蛋白质
√抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
对代谢的影响
脂肪
√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸”、“水牛背”
水电解质
√水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
抗炎作用
概述
氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一
次世界大战德国将芥子气用于战争。
1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。 1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。
后来有人合成一系列氮芥。
第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。 一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。 氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。 20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红 斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。 环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制 其长期应用。
d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
TNF受体抗体
亲免素结合剂
（immunophilin binding agents）
作用机制
*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素 A（CyP-A）是CsA的主
要靶点。
*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）
为FK506在T细胞上的主要靶点。
*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过
抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。
药代动力学
• 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； • 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH） 控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随 后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
内源性糖皮质激素的昼夜节律
糖皮质激素种类 根据半衰期不同分成短效、中效和长效；
短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 内源性 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。
1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床
概 念
糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称
结构及药理作用
糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型 固醇结构，其代表是皮质醇。
影响物质代谢过程 抗炎、免疫抑制等
对代谢的影响
糖
√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂 1.免疫亲合素结合类
a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506
b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
概述
亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： ①环孢亲和素—环孢素A； ② FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素；
③ 微小菌素。
概述
环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。 环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。 广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物免疫抑制
糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素； （抗炎强度基本与半衰期正相关） 不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；
甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松＞可的松 11 2.2 1 0.6 0
Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983; Langhoff
1990
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
移植物抗宿主病—病理生理学
抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
抗 体 类 药 物
IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。
抗体: TCR CD3/ CD4/8 CD45RB
病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d
×3天，必要时重复1-2个疗程。
副作用
（cyckophosphamide，CTX）
环磷酰胺
概述
环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；
结构式
烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。
烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合——烷化反应。
Cytokine synthesis
抗IL-2R 细胞毒药物
T 细 胞
IL-2R
IL-2R
G
抗原活化
G0
G1
IL-2 response
S
DNA synthase
G2/M
Mitosis
G1/G0
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素 CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
吸收
脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。
代谢
均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，
仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。
肝功能不全者需调整剂量。
细胞色素P450 3A强抑制 剂（酮康唑、伊曲康唑、 克拉霉素）和强诱导剂 （利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药 浓度。 大环内酯类抗生素。
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋ ＋
＋ -
＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋＋
＋
西罗莫司
• 西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素IL-2、IL4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑 制抗体的产生。
• 在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白12(FKBP-12)结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。 此复合物与西罗莫司BA分子(mTOR，一种关键的调 节激酶)结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中 G1期向S期的发展。
肾毒性
血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-β表达有关。 FK506对TGF-β的表达影响小，肾毒性相对小。
CsA与FK506的异同
CsA 免疫抑制作用： 抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用 副作用： 多毛、齿龈增生 高血压 肾毒性 高胆固醇血症 高血糖 神经系统 对TGF的作用: 提高TGF 抑制TGF受体 ＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋ （naive） FK ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ (primed) ＋＋
作用机制
• 小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节 TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的转录和蛋 白表达，起效较慢； • 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、 与膜受体结合后，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白
的功能，发挥生化效应，起效快。
① 糖皮质激素通过细胞膜， 与其受体形成糖皮质激素-受 体复合物，直接进入细胞核， 在细胞核内与特异性DNA位点 （糖皮质激素反应元件）结 合，继而启动基因转录，合 成各种蛋白质； ② 糖皮质激素-受体复合物 通过非基因活化途径，产生 抗炎症蛋白； ③ 糖皮质激素-受体复合物 不仅抑制靶基因的激活，同 时还影响转录后的细胞过程， 包括RNA翻译、蛋白质合成及 分泌。
毒副作用
*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗；
*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；
*高血压：10％的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；
*感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；
*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物 质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑 制趋化因子的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋 白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。
不同种类糖皮质激素的作用特点
氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙
地塞米松
用药方法
口服用药
泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；
甲泼尼龙0.8mg/kg/d；
清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制； 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。
静脉用药
严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；