免疫抑制剂的临床应用
董建华 1
目录
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
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中国慢性肾脏病流行病学调查 • 中国慢性肾脏病发病率：10.8% • 中国慢性肾脏病患者约：1.2亿人
——Lancet 2012; 379: 815–822
• 中国需要透析患者：200-300万人 • 中国能够透析患者不足：25万人
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免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
1827年Rrichard、 Bright等报道肾脏疾病。 1917年Esherich 首次提出免疫反应参与肾脏疾病的发生与发展。 1949年纽约的Farnsworth 和Barnett率先使用促肾上腺皮质激素治 疗脂质性肾病； Chasis用氮芥治疗慢性肾小球肾炎并取得初步疗效； 开创了使用免疫抑制剂治疗肾病的先河。 1950年Luetscher和Denning将可的松用于肾病。
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
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生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
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免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
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2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
By Prof Wang Haiyan -China
肾小球疾病发病机制
肾脏组织
原位免疫 复合物形成
(In Situ)
循环免疫 复合物沉积
(CIC)
血液循环
抗原(Ag) +
抗体(Ab) ↑↓
Ag-Ab复合物 +
补体 ↓
Ag+Ab+C复合物
机体清除
Fc受体 C3受体
单核细胞 吞噬系统
免疫复合物动态变化及致病原理
原发性肾小球疾病 狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤 乙肝相关性肾病 冷球蛋白血<症第#肾页损>害
免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
20世纪60年代用于肾病的免疫抑制剂相继增多： 1963年小儿肾病综合征经环磷酰胺治疗获缓解； 1966年West等拓展了环磷酰胺在肾病中的使用；随后苯丁酸氮芥和 硫唑嘌呤相继用于肾病的治疗； 1971年Bell 静脉使用甲泼尼龙冲击治移植肾的急性排斥反应，为急 重症肾脏疾病的抢救奠定了基础； 1985年环孢霉素亦于用于各种肾小球疾病的治疗； 近年来一些新免疫抑制剂如霉酚酸酯、来氟米特等亦应用于临床并取 得一定的疗效。
——卫生部血液净化质控中心2011
<第#页> Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey.
肾小球疾病是中国ESRD的首要原因
<第#页> Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778 抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720
蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除） 多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y<) 第#页> 静脉注射丙种球蛋白
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体
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糖皮质激素
（Glucocorticoid）
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糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治 疗这些肾脏疾病的基础；
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯
布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
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抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
• 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； • 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。