中 国 药 科 大 学 学 报Journal of China Pharmaceutical University 1999,30(4):260～263酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究Ξ杜 青 郑 旭1 戴永健1 吴琼珠1 王 芳1 徐 坚2 平其能2(河北医科大学,石家庄050017;1海军医学高等专科学校,南京210099;2中国药科大学药剂学教研室,南京210009)摘 要 8名健康受试者单剂量和多剂量交叉口服酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂。
单剂量试验结果表明,达峰时间分别为5.68±1.73h和6.58±1.92h,峰浓度分别为3.91±1.13μgΠml和3.15±0.79μgΠml,两种制剂的药动学参数无显著性差异,试验制剂的相对生物利用度为(99.97±9.63)%。
多剂量试验研究表明,试验制剂和对照制剂的波动系数分别为2.56±0.47和2.55±0.73,经统计学处理无显著性差异,表明两种制剂的安全性相当。
关键词 酮洛芬;缓释胶囊;药物动力学;生物利用度 酮洛芬是苯丙酸类非甾体消炎镇痛药,具有解热、镇痛和抗炎作用。
本品口服吸收快,1h后血药浓度达峰值,半衰期较短,t1Π2约为1.6～1.9h[1],临床应用需频繁给药,并且酮洛芬具有消化道副作用,长期服用会导致消化道溃疡、出血等症状。
因此,国内外对酮洛芬缓释制剂的开发非常重视,进行了许多研究工作[2～5]。
本文以酮洛芬缓释胶囊的国外产品为参比制剂,研究国产缓释胶囊在健康人体内的药动学特征和相对生物利用度,并考察了两种制剂在多剂量给药达稳态后的波动性,为酮洛芬缓释制剂的临床应用提供依据。
1 实验部分1.1 药品和试剂酮洛芬缓释胶囊试验制剂(西南合成制药总厂,批号970602,规格200mg)。
酮洛芬缓释胶囊参比制剂(英国May&Bake制药公司,批号6H7321,规格200mg)。
酮洛芬原料(西南合成制药总厂)。
其余试剂均为分析纯。
1.2 仪器高效液相色谱仪(Shimadzu LC210A,SPD210A 紫外检测器,C2R6A数据处理仪)。
离心沉淀器(深圳天南海北仪器有限公司)。
快速混匀旋涡器(深圳国华仪器厂)。
1.3 血浆样品中酮洛芬测定方法1.3.1 色谱条件 色谱柱:ODS柱(4.6mm×150mm),流动相:甲醇2水(50∶50),冰醋酸调pH值为4.0,流速:0.8mlΠmin,柱温:30℃,紫外检测波长: 254nm,灵敏度:0.18,纸速:2mmΠmin。
1.3.2 血浆样品处理方法 将血样离心(3000rΠmin)10min,分离得血浆,吸取血浆0.5ml,加内标物奈普生甲醇溶液100μl,加pH2.0磷酸盐缓冲液0.5ml,涡旋振荡30s,加无水乙醚3.5ml,涡旋振荡3min,离心10min,分取乙醚层置离心试管中,水相再加乙醚3.5ml,同法操作,合并乙醚层,于45℃水浴上氮气吹干,残渣加甲醇100μl溶解,吸取20μl进样。
1.3.3 血浆样品的标准曲线 精密称取酮洛芬原料药,加甲醇配成100μgΠml标准溶液。
取空白血浆0.5ml,加入酮洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.04,0.10,0.50,1.00,2.50,5.00,10.00μgΠml,同“血浆样品处理方法”项下操作,以峰面积x对浓度c(μgΠml)作线性回归,得回归方程如下:c=3. 360x+0.012(r=0.9998)。
1.3.4 方法的专属性 在本试验条件下,酮洛芬与内标物有很好的分离度(Rs=1.17),血浆样品杂质不干扰测定,基线噪声小(图1),说明用此法测定血浆中酮洛芬的专属性较高,最小检测浓度为0.02μgΠml(信噪比≥3)。
1.3.5 方法的回收率 取空白血浆0.5ml,加酮洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.10,1.00和5.00μgΠml,按“血浆样品处理方法”项下操作,每个浓度062Ξ收稿日期 1999204220作5份样品,计算总体平均回收率为(102.4±4.94)%。
1.3.6 方法的精密度 取空白血浆0.5ml ,加酮洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.10,1.00和5.00μg Πml ,按“血浆样品处理方法”项下操作,每个浓度作5份样品,测得日内RS D (%)分别为5.85,4.83,2.60及日间RS D (%)分别为8.33,5.88,2.79。
Fig 1.Chromatograms of ketoprofen in plasma measured by HP LC method. A.blank plasma ; B.standard ketoprofen s olution ; C.ketoprofen in plasma ;1.plasma peak ;2.ketoprofen peak ;3.naproxen peak1.4 受试对象选择8名健康男性受试者,年龄为19～24岁,体重为55～70kg ,身高为1.68～1.80m ,经检查未见肝、肾及心脏功能异常,试验前两周及整个试验过程中未服任何其他药物,试验期间统一饮食。
1.5 试验设计与血样采集1.5.1 单剂量试验 8名受试者随机分为两组,分别服用酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂,剂量均为200mg 。
受试者禁食12h ,采空白血后服药,温开水200ml 送服,服药后3h 统一进食标准餐。
服药后于1,2,3,4,5,6,7,8,10,15,24,30h 肘静脉取血2ml ,离心分离血浆供血药浓度测定用,停药一周后进行交叉试验。
1.5.2 多剂量试验 8名受试者随机分为两组,分别服用酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂,剂量均为200mg 。
受试者禁食12h 后,于第1,2,3,4,5,6天早晨空腹服药,从第3天起在服药前和服药后7h 各取血2ml 备用。
停药一周后进行交叉试验。
2 试验结果2.1 单剂量试验结果单剂量口服酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂后的血药浓度2时间曲线见图2。
—●—test formulation —○—control formulationFig 2.M ean plasma concentration 2time curve of ketoprofen slow 2releasecapsules after a single oral dose of 200mg in 8healthy v olunteers试验制剂和参比制剂实测T max 和C max 及用梯形法计算的AUC 0→∞见表1。
试验数据用3p87程序进行拟合,符合一室模型。
经单双侧t 2检验,酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂的药动学参数及相对生物利用度均无显T ab 1.Pharmacokinetic parameters of ketoprofen slow 2release capsules after a single oral dose of 200mg in 8healthy v olunteersT max (h )C max (μg Πml )AUC 0→∞(μg ・h Πml )F r (%)T.F 5.68±1.73 3.91±1.1336.26±7.1499.97±9.63C.F6.58±1.923.15±0.7936.37±6.80T.F :test formulation C.F :control formulation1624期杜 青等:酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究 著性差异(P>0.05)。
2.2 多剂量试验结果多剂量口服酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂后的血药浓度2时间曲线见图3。
根据血药浓度数据求得稳态数据及波动系数见表2。
T ab2.Pharmacokinetic parameters of ketoprofen slow2release capsules following steady state of tw o formulations in8healthy v olunteersC max(μgΠml)C min(μgΠml)AUC0→24(μgΠml)C avg3(μgΠml)FI33T.F 4.56±1.070.59±0.1336.69±6.67 1.53±0.28 2.56±0.47C.F 4.11±1.180.25±0.1336.18±4.43 1.51±0.18 2.55±0.73 3C avg=AUC0→24Π24 33FI=24(C max2C min)ΠAUC0→24[6] T.F:test formulation C.F:controlformulation—●—test formulation —○—control formulationFig3.M ean plasma concentration2time curve of ketoprofen slow2release capsules of multiple dose of200mg in8healthy v olunteers经单双侧t2检验,多剂量给药后酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂的平均稳态血药浓度和波动系数均无显著性差异(P>0.05)。
3 讨 论本文报道的酮洛芬缓释胶囊试验制剂的主要药动学参数与文献报道基本一致[7]。
单剂量给药研究表明,酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂的药动学参数无显著性差异。
试验制剂的相对生物利用度为(99.97±9.63)%,差异在(100±20)%以内,可以认为与参比制剂生物等效。
多剂量给药研究表明,酮洛芬缓释胶囊两种制剂的波动系数无显著性差异,说明两者安全性相当。
两种制剂单剂量给药后AUC0→∞和多剂量给药后第6天AUC0→24数据无显著性差异,表明多剂量给药后酮洛芬的药动学行为没有改变。
参考文献1 汤 光.现代药物学.第1版.北京:中国医药科技出版社, 199712012 张 焱,陈庆华.不同包衣材料对酮洛芬缓释微丸释药速度的影响.中国医药工业杂志,1994,25(8):3463 金昌淑,张亦栋,蒋雪涛.缓释酮基布洛芬片剂的初步研究.第二军医大学学报,1991,12(2):1604 Vaughan W illiam M,Duong Ha,G hosh T apash K.Sustained2release ketoprofen microspheres as dental pulp capping materials.Polym Prepr,1997,38(2):6125 Habib Muhammad J,M esue R oland.Development of controlled2release formulations of ketoprofen for oral use.Drug Dev Ind Pharm,1995,21(2):14636 屠锡德主编.生物药剂学.第一版.北京:中国医药科技出版社,199811557 W anaim olruk S,W anwim olruk SZ,Z oest AR.Sensitive HP LC assay for ketoprofen in plasma and its application to pharmacokinetic study.J Liq Chromatogr,1991,14(20):3685262 中国药科大学学报 30卷Studie s on Pharmacokinetics and Bioavailability of K etoprofen Slow2relea se Cap sule sDu Qing,Zheng Xu1,Dai Y iongjian1,Wu Qiongzhu1,Wang Fang1,Xu Jian2,Ping Qineng2Hebei Medical Univer sity,Shijiazhuang050017;1Naval Medical College,Nanjing210099;2Department o f Pharmaceutics,China Pharmaceutical Univer sity,Nanjing210009Abstract The pharmacokinetics and relative bioavailability of the tw o kinds of ketoprofen slow2release capsules were investigated in8healthy v olunteers.Drug concentrations in plasma were assayed by HP LC method.The peak concentrations(C max)of ketoprofen test formulation and control formulation were3.91±1.13μgΠml and3.15±0.79μgΠml,respectively.The relative bioavailability of ketoprofen test formulation was(99.97±9.63)%.A fter multiple dosing,the fluctuation indexes(FI)for the tw o formulations were2.56±0.47and2.54±0.73,respectively.The results showed that the ketoprofen test formulation and control formulation were bioequivalent.K ey w ords K etoprofen;Slow2release capsule;Pharmacokinetics;Bioavailability中国药科大学1999年招生专业介绍(三)中药学专业 业务培养要求和目标:本专业学生主要学习中药的基本理论和基本知识,以及用现代方法研究中药的知识。