酮苯丙酸，化学名为 α甲基３苯甲酰基苯乙酸，是
一种强效的 ２芳基丙酸类非甾体镇痛药［１］，能与
药物直接作用于膜电位［２］，耐受性好、用量少、见
效快、口服吸收好、安全性高，临床也用于治疗口
腔科疼痛、原发性痛经［３，４］。由法国 ＲｈｏｎｅＰｏｕｌｅｎｃ
公司化学家 、 和 开发研制 Ｆａｒｇｅ Ｍｅｓｓｅｒ Ｍｏｕｔｏｕｎｉｅｒ
北迅达药业股份有限公司。已有合成路径主要以
３甲基苯甲酸［６］为起始原料，五氯化磷为酰化试
Ｃ剂ｒａ，ｆ经ｔｓ 路酰化易反斯应酸制Ａｌ得Ｃｌ３３
催化作用与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ 甲基二苯酮，经过光照、三
氯化磷催化等条件使其侧链甲基发生溴代反应制
得 ３溴甲基二苯酮，之后加入微量对苯二酚催化
制得 ３苯甲酰基苯乙腈后水解制得酮洛芬。以 ３
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化学研究与应用
第 ３０ 卷
下，用相转移催化剂催化硫酸二甲酯为甲基化试 剂甲基化反应，后水解制得酮洛芬；以苯甲酸［８］为 起始原料，经过溴化、酰氯化，后与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ 酰化反应制得 溴３ 二苯甲酮，经过 ＣｕＢｒ 催 化，３溴二苯甲酮与丙二酸二乙酯钠发生偶合得 ２（３苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯，再经甲基化、水 解、脱羧制得酮洛芬；以对硝基苯乙酮［９］为起始原 料，经缩酮保护，再与苯乙腈缩合生成 ５（２甲基 １，３二烷２基）７苯基苯并［ｃ］异唑，之后经
ｅａｓｙ ｔｏ ｏｐｅｒａｔｅ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
酮洛芬（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ，ＫＰ）：又名酮基布洛芬、苯
而得，并于 １９７２ 年上市，１９８６ 年美国上市［５］；目前
国内外主要生产企业有法国 ＲｈｏｎｅＰｏｕｌｅｎｃ 公司、
德国 、意 大 利 、 和 ＳａｎｏｆｉＡｖｅｎｔｉｓ
ＳＩＭＳ Ｃｏｓｍａ Ｂｉ
、印度 ｄａＣｈｅｍ ＢＥＣ 、中国 Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ 的西南合成制
药股份有限公司、浙江九州药业股份有限公司、湖
６
பைடு நூலகம்
张 毅，糜 玲，陈 瑞，郑 萍，汤 磊
（贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 ） ５５０００４
摘要：本论文以间氰甲基苯甲酸甲酯为原料，经硫酸二甲酯甲基化，氯化亚砜制备酰氯，与苯 ＦｒｉｅｄｅｌＣｒａｆｔｓ 酰 化后硫酸水解得到酮洛芬；结构经 ， ＥＳＩＭＳ １ＨＮＭＲ 确证。通过实验与工厂放大试生产验证，甲基化的最佳 反应条件为氢氧化钠浓度 ５０％ 、温度 ２５±５℃，总收率为 ７５ ７１％ ；ＨＰＬＣ 纯度为 ９９ ８１％ 。该新合成方法原料 廉价易购、反应条件温和、操作简单，适合工业化生产。 关键词：酮洛芬；非甾体镇痛药；甲基化；合成 中图分类号：Ｏ６２１ ２５５ 文献标志码：Ａ
： （ ） ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂｙ ｕｓｉｎｇ ３ １ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ａｓ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｍ ， ， ， ｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ａｃｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ＦｒｉｅｄｅｌＣｒａｆｔｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｅｎｚｅｎｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｂｙ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ， ａｃｉｄ． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ ＥＳＩＭＳ ａｎｄ １ ＨＮＭＲ． Ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｙ ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ ｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｖｅｄ ， ， ｔｈａｔ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ２５±５℃ ｗｉｔｈ ａ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ， ， ９９ ８１％ ａｎｄ ａ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ７５ ７１％ Ｔｈｅ ｎｅｗ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈａｄ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｃｈｅａｐ ｍｉｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ
苯甲酰基苯乙腈［７］为原料在固体氢氧化钾的存在
； 收稿日期：２０１７１０１０ 修回日期：２０１８０１２６ 基金项目：贵州省研究生教育教学改革重点课题项目（黔教研合 ＪＧ 字［２０１６］０１１）资助；贵州省高等学校创新能力提升计划项目（黔教合 协同创新字［２０１３］０４）资助；贵州省普通高等学校药物化学工程研究中心项目（黔教合 ＫＹ 字［２０１４］２１９ 号）资助 联系人简介：汤磊（１９７４），男，教授，主要从事化学药物研究。Ｅｍａｉｌ：ｔｌｅｉ１９７４＠ ｈｏｔｍａｉｌ． ｃｏｍ
Ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ
， ， ， ， ＺＨＡＮＧ Ｙｉ ＭＩ Ｌｉｎｇ ＣＨＥＮ Ｒｕｉ ＺＨＥＮＧ Ｐｉｎｇ ＴＡＮＧ Ｌｅｉ
（ ， ， ， ） Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｇｕｉｙａｎｇ ５５０００４ Ｃｈｉｎａ
第 期
第 卷第 ３０ 年 ６２０１８ ６
６月期
陈志兵，等：铂金纳米Ｃ粒ｈｅ子ｍ化ｉｃａ石ｌ学Ｒ墨ｅ研ｓｅ烯ａｒ究ｃ修ｈ ａ饰与ｎｄ电Ａ应ｐ极ｐ用ｌ用ｉｃａ于ｔｉｏｎ亚硝酸根离子的检测
文章编号： （ ） １００４１６５６ ２０１８ ０６０９６７０３
酮洛芬的合成方法研究
， Ｖｏｌ． ３０ Ｎｏ． ， Ｊｕｎｅ ２０１８
脱保护，还原制得 ２氨基５乙酰基二苯甲酮，经重 氮脱氨后制得 ３乙酰基 二 苯 甲 酮，最 后 通 过 Ｄａｒｚｅｎｓ 反应制得酮洛芬；以间氰甲基苯甲酸甲酯 为起始原料［１０～ ，碳］１２ 酸二甲酯高温高压甲基化， 二氯亚砜酰化，苯 ＦｒｉｅｄｅｌＣｒａｆｔｓ 酰化、水解反应制 得酮洛芬。以上合成方法都存在收率低、操作繁 琐、反应条件要求高等问题。本研究综合分析上 述合成方法后设计出以下合成路线。