金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展摘要：金属基质蛋白酶（MMPs）是一组可以选择性降解细胞外基质（ECM）的内肽酶，金属基质蛋白酶9（MMP-9）又名明胶酶B，它是MMPs家族中一个重要成员，能水解弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，在生理情况下参与人体的正常发育，是ECM降解的生理性调节因子。

所有MMPs都受金属基质蛋白酶抑制剂所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。

金属基质蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）为MMP-9特异性抑制剂，目前认为MMP-9与TIMP-1是调节ECM降解、合成的主要酶类，MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。

近年研究发现MMP-9还与全身多系统疾病的发生、发展有关，现就MMP-9与多种疾病的相关研究进展进行综述。

关键词：金属基质蛋白酶9；疾病；研究进展金属基质蛋白酶（matrix metalloteinases，MMPs）是一组锌离子依赖的肽链内肽酶，因含金属离子（锌、钙）而得名，现至少已发现26种MMPs，称为MMPs家族，是构成细胞外基质降解最重要的蛋白水解系统。

其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是调节MMPs的重要因素。

MMPs与TIMPs在维持ECM的动态平衡中起重要作用。

细胞外基质（extracellullar matrix，ECM）是一类由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成的动态网状结构，ECM不仅起细胞与细胞之间机械支持和连接作用，也是细胞与细胞之间信号传递的桥梁，现已识别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶均能降解ECM[1]。

金属基质蛋白酶9（matrix metalloteinases-9，MMP-9）是MMPs家族分子量最大的明胶酶。

TIMP-1是MMP-9的重要的生理性抑制剂，二者在维持ECM的动态平衡中起重要作用。

MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。

近年许多研究发现MMP-9与多种疾病的发生发展密切相关。

1 MMP-9概述MMP-9是1974年从人中性粒细胞中首次提纯得到，于1989年的金属蛋白酶学会上被正式命名。

MMP-9的分子量为92KD，MMP-9基因长7.7kb，含13个外显子，其长度不一，位于染色体的20q11.2-13.1[2]。

MMP-9起源于角质形成细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。

在生理PH值时，在金属锌离子的作用下，能够切断任何ECM 成分，调节细胞黏附、作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启动潜在生物学功能，直接或间接参与胚胎发育、组织模型重建和场上恢复等正常生理功能。

MMP-9其作用底物包括明胶、弹性蛋白、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅸ型、X型胶原和黏结蛋白等。

TIMP-1为MMP-9特异性抑制剂，可与MMP-9形成1：1的复合体，从而抑制其活性。

MMP-9主要功能是参与炎症反应、组织构型、创伤修复、基质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。

MMP-9表达的原始调控是在转录水平上，启动子区的特定反应元件是多种刺激调控MMP-9的最终作用靶点。

与许多MMPs相同，MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的组织型基质蛋白酶抑制剂1三个水平实现。

2 MMP-9与呼吸系统疾病慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种进行性发展的呼吸道慢性炎症性疾病。

MMP-9作为主要限速酶，参与COPD发病的机制主要是：通过破坏肺泡基质成分，使肺泡结构破坏，形成肺气肿，参与气道重塑，导致气流阻塞。

蛋白酶-抗蛋白酶失衡在这一过程中发挥着重要作用，其中MMP-9发挥着比较重要的作用，可作为COPD的标志物之一。

活化的MMP-9作用于弹性蛋白、IV型胶原等，引起细胞外基质损伤，在COPD患者血清中表达明显升高，且与气流受限及疾病的进展相关。

张永标等研究文献报道[3]，社区获得性肺炎（CAP）患者发病期血清MMP-9水平明显升高，在治疗后又显著下降，提示MMP-9与CAP的炎症反应有关。

尚有研究认为，血液中MMP-9水平以及MMP-9与基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）的比值（MMP-9/TIMP-1）可作为判断CAP病情严重性的指标[4]。

急性肺损伤（ALI）以弥漫性肺泡上皮和血管内皮损伤、中性粒细胞性炎症、血管通透性增加、肺出血水肿及肺泡透明膜形成为特征，如不能及时治疗，可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及多脏器功能障碍综合征，甚至死亡。

有文献报道，血浆MMP-9、TIMP-1能在一定程度上较好反映肺损伤的严重程度[5]。

Torii等发现ARDS患者体内MMP-9浓度较健康对照组明显升高[6]。

MMP-9在肺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，与癌细胞的侵袭转移密切相关。

有研究报道肺癌患者血清VEGF、MMP-9均有较高水平表达，且可作为肺癌患者预测转移复发以及评估预后的有效指标。

3 MMP-9与心血管系统疾病许多心血管系统疾病发生、发展的病理过程与ECM的改变密切相关。

冠状动脉内不稳定斑块的纤维帽破裂、局部血栓形成是急性冠状动脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）的主要发病机制。

研究显示，ACS患者血清MMP-2和MMP-9显著高于稳定型冠心病患者以及健康正常人，且急性心肌梗死患者血清中MMP-2、MMP-9水平显著高于不稳定型心绞痛患者，提示MMP-2、MMP-9水平与斑块稳定性密切相关[7]。

心力衰竭时MMPs被激活，胶原结构被破坏，在持续室壁压力作用下心室发生重构。

近几年研究发现，MMP-9水平的升高与心室扩张和重构密切相关。

研究表明，慢性心衰患者血清MMP-9显著高于正常对照组，TIMP-1较对照组有显著性下降，MMP-9/TIMP-1较对照组存在显著性升高[8]。

4 MMP-9与脑血管疾病缺氧缺血性脑损伤是严重威胁人类的一大类疾病，近年来大量实验表明MMP-9参与了缺血性脑卒中后的炎症反应，并在继发脑损伤病理过程中起重要的作用，并且脑梗死体积越大，神经功能缺损评分越高，血清MMP-9水平也越高，提示MMP-9水平可能反映缺血性脑卒中的病情严重程度[9]。

创伤性颅脑损伤（TBI）是最常见的机械性损伤之一。

TBI导致血脑屏障损伤，MMP-2和MMP-9对TBI死亡细胞的清除扮演着重要作用，是调节TBI损伤的重要细胞因子之一。

有研究提示，蛛网膜下腔出血后外周血MMP-9含量和活性均会升高，且与预后相关。

实验证明在神经元组织中，血脑屏障完整时MMP-2和MMP-9表达极少量，在颅脑硬膜外损伤后，血脑屏障中MMP-2和MMP-9起到重要积极的保护作用[10]。

脑胶质瘤是颅内最常见且极具破坏性生长的肿瘤之一，由于其浸润性生长，加之对手术治疗、放疗及化疗等缺乏特异性，预后往往较差。

研究发现，随着胶质瘤恶性级别的升高，MMP-9表达增强，说明MMP-9的表达与胶质瘤的侵袭性密切相关[11]。

5MMP-9与消化系统疾病MMP-9在包括食管鳞癌、胃癌的多种恶性肿瘤中呈过度表达。

研究显示MMP-9在食管癌中的表达明显高于正常组织，且与食管癌的TNM分期、淋巴结转移密切相关，提示MMP-9高表达与食管癌的分期、浸润和转移有关[12]。

包泱等[13]研究报道MMP-9在胃癌的癌组织和癌旁组织中均有阳性表达，且癌组织中的表达明显高于癌旁组织，提示MMP-9可能参与胃癌的发病过程。

刘敏等[14]报道了原发性肝癌中Glypican3、MMP-9和MMP-14表达的阳性率明显高于正常肝组织，提示三者对肝癌的发生和发展有明显的促进作用。

胰腺癌发病隐匿，病情发展迅速，病死率高。

研究通过免疫组化法证实了MMP-9在胰腺癌细胞中高表达，提示MMP-9在胰腺癌细胞浸润、转移中起重要作用[15]。

孙晋敏等[16]发表的文献报道了MMP-9在结直肠癌中的表达明显高于正常肠黏膜组织，而且其表达与结直肠癌的浸润深度、分化程度、淋巴结转移和临床分期密切相关，MMP-9表达越高，肿瘤浸润越深、分化越低、分期越高。

6 MMP-9与泌尿生殖系统疾病有研究报道，膀胱癌组织标本中MMP-9的阳性表达率为70.9%，显著高于正常膀胱黏膜组织，提示MMP-9可能在膀胱癌的发生发展中起到重要的作用。

Gong[13]等对前列腺研究中发现MP-2、MMP-9和TIMP-1可以作为肿瘤临床研究研判的指标。

王繁等[14]研究报道，MMP-9在子宫内膜癌上表达呈正相关，在子宫内膜癌的发生、浸润转移中起了积极促进作用。

金海鸿等研究发现MMP-9在子宫腺肌症异位症中的表达明显高于正常子宫内膜组[15]。

Demeter等研究了17例上皮性卵巢癌，5例良性卵巢肿瘤[16]，5例正常卵巢组织，5例低度潜在恶性卵巢肿瘤，4例性索间质瘤以及2例生殖细胞肿瘤，发现活性MMP-2、MMP-9不存在于正常卵巢，上皮性卵巢癌MMP-2、MMP-9水平明显高于良性肿瘤。

7 MMP-9与风湿性疾病现已发现MMP-9与许多慢性炎症性自身免疫疾病相关，如：风湿性关节炎、干燥综合症、原发性葡萄膜眼炎，系统性红斑狼疮等。

近年来有报道MMPs在溃疡性结肠炎（UC）的病理生理过程中发挥重要作用[17]。

研究显示，活动期UC 患者外周血中MMP-2、MMP-9水平明显增高，与UC严重程度和病变范围呈一定相关，提示MMP-2、MMP-9可能是肠黏膜通透性改变的关键分子之一[18]。

8展望既往已有许多研究证实MMP-9与肿瘤密切相关，参与肿瘤侵袭和转移，且与肿瘤的恶性程度及生物学行为有关。

近年研究发现MMP-9还与全身多系统疾病的发生、发展有关，但仍需要大量的基础及临床研究加以证实。

通过对MMPs 的深入研究有助于降低相关疾病的发生率，可能对未来相关疾病的预防和治疗带来新的曙光。

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