第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
0 级速度过程
速度式
dC k dt
1 级速度过程
dC kC dt
C-t关系 C = -kt + C0 logC =kt/2.303+logC0
半衰期
t1/2 = C0 / 2K
t1/2 = 0.693 / K
代谢物的组成和比例受剂量的影响
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
三、非线性药物动力学的识别
静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取 样点的血药浓度-时间对应数据。
(1) 血药浓度-时间曲线, 三条曲线相互平行表明在该剂量范围内 为线性过程；反之为非线性过程。 (2) 每个血药浓度值除以相应的剂量, 将这个比值对t作图, 若所 得的曲线明显不重叠 存在某种非线性。 (3) AUC 分别除以相应的剂量, 如果所得各个比值明显不同, 则可 认为存在非线性过程。 (4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理, 计算各个动力学参数。 若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变, 则可 认为存在非线性过程。
t
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t


Km Vm .C中
AUC
t1/2
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度
时，半衰期急剧增大
AUC和C与剂量不成正比
其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能 会受到合并用药的影响
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
C

Km时，
dC dt
Vm
为零级速率过程
-dC/dt
dC Vm.C dt Km C
零级动力学 一级动力学
Km

C时，
dC dt

Vm Km
C
为一级速率过程
Km
C
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系
及参数计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
线性药物动力学基本特征：
血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。
线性药物动力学的基本假设
(1) 吸收速度: 零级或一级速率过程; (2) 药物分布相：很快完成(与消除相相比); (3) 药物体内消除：属一级速率过程。
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。
dC Vm.C dt Km C
Vm：药物在体内消除过程中 理论上的最大速率； Km：药物在体内的消除速度 为Vm一半时的血药浓度。
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
非线性动力学过程 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 特定的酶或载体参与, 专属性强, 参与的酶或载 体数量有限。 反应物量增加到一定程度时, 形成反应能力饱和。 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参 与。
C
lg C
Vm
C0
-k
lg C0
-k/2.303
t
t
Km
血药浓度(mg/ml)
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
非线性速度过程 (M-M 方 程)
dC Vm.C dt Km C
lg
C

C0 C 2.303Km

lg
C0

Vm 2.303Km
t
t1/ 2

C0
1.386K m 2Vm
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
消除速度常数（-dC/dt）
积分

dC

Km C
.dC

Vm .dt
C Km ln C Vm.t i理 常用对数
t C0 C Km ln C0 Vm Vm C
lg C

C0 C 2.303K m
lg C0

Vm 2.303K m
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
设：Km = 10 mg/ml, Vm = 2 mg/ml.h

dC dt
Vm
dC Vm .C dt Km
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间关系
dC Vm.C dt Km C